Estudian nuevas mutaciones genéticas del cáncer de mamas en 600 familias chilenas

Un estudio con descendentes de más de 600 familias busca establecer un panel de mutaciones genéticas del cáncer de mama en población chilena. Estas alteraciones son responsables del 15% a 20% de los diagnósticos totales por la enfermedad –principal causa de mortalidad femenina a nivel mundial–. Sin embargo, a la fecha, en la clínica solo se diagnostican las mutaciones genéticas en los genes BRCA 1 y BRCA 2, las que causan aproximadamente del 20% a 25 % de los casos hereditarios en Chile.

El propósito de esta investigación del Laboratorio de Genética Molecular Humana (GMH), perteneciente al Instituto de Ciencias Biomédicas (ICBM) de la Universidad de Chile, es incorporar nuevas mutaciones, en otros genes, para la definición de un panel genético de diagnóstico que permita mejorar la detección temprana de esta patología en nuestro país.

Según explica la Dra. Lilian Jara -directora del Laboratorio de GMH del ICBM y quien lidera el estudio-, la primera fase de exploración, realizada entre los años 2000 y 2005, logró definir las mutaciones en los genes BRCA responsables del cáncer de mama familiar para la población nacional.

“Las mutaciones genéticas causantes del cáncer de mama familiar son diferentes entre las diferentes etnias o países. En Chile no conocíamos cuáles eran esas mutaciones y por ende no se utilizaban para diagnósticos clínicos o para adoptar medidas preventivas en pacientes de familias con alta incidencia de la enfermedad, pero que aún no habían sido diagnosticadas o desarrollado el cáncer. Actualmente, un 75% de las familias de alto riesgo son negativas para mutaciones en BRCA1 y 2, es decir, las causas son otros genes. Por ello, estamos investigando hacia la búsqueda de genes de menor impacto, de moderada o incluso baja penetrancia, pero que al sumarse representan un gran porcentaje de los casos, que son negativos para las mutaciones BRCA”, afirma.

La búsqueda de nuevas mutaciones, denominadas de “menor penetrancia o impacto”, equivaldría a encontrar la causa genética de más del 50% de casos no diagnosticados por los actuales exámenes destinados a detectar la presencia de mutaciones en los genes BRCA.

El estudio contempla la recopilación de datos de más de 600 árboles genealógicos de familias chilenas considerafas de “alto riesgo”, con grupos que registran hasta 15 casos de cáncer de mamas en tres generaciones, tanto en hombres como en mujeres.

La posibilidad de contar con información genética de mayor complejidad contribuirá, plantean los investigadores, a facilitar los diagnósticos tempranos y también la adopción de medidas preventivas para pacientes con altas probabilidades de desarrollar tumores cancerígenos. “No nos sirve ni la información europea ni la estadounidense. La población chilena tiene una mezcla étnica distinta a otros países y por tanto, las mutaciones genéticas que causan las enfermedades son también distintas”, subraya la académica de la Universidad de Chile.

Bases genéticas del cáncer

El cáncer se considera una enfermedad genética porque involucra mutaciones que interrumpen los controles normales de proliferación, apoptosis, diferenciación y posición de las células, generando la producción de células malignas, característica  que se transmite a las siguientes generaciones. La herencia de este rasgo o fenotipo de malignidad, representa una evidencia de que la condición de malignidad está codificada en los genes de las células cancerosas, lo que implica que todo cáncer tiene una base genética.

Gran parte de la investigación actual sobre diversos tipos de cáncer se orienta a la identificación, caracterización y clonación de genes involucrados en la transformación de una célula normal en maligna. Existen genes de susceptibilidad  que confieren al individuo un riesgo mayor de desarrollar la enfermedad. Pese a su rasgo hereditario, existen dos tipos de cáncer: el esporádico y el familiar. En el caso del cáncer de mama, el factor de riesgo asociado a las mutaciones genéticas hereditarias representa entre un 15% y un 20% de los casos.

La Dra. Jara expone que “al superar los 50 años, todo ser humano, hombre o mujer, empieza a aumentar sus probabilidades de desarrollar cáncer. El aumento de la expectativa de vida incrementa, por tanto, la prevalencia de la enfermedad. Por otro lado, las bases de esta enfermedad son genéticas, es decir, el daño genético, que es lo que llamamos mutación, es lo que lo produce. El cáncer de mama familiar supone la transmisión de genes de riesgo a través de las  generaciones.  Hemos detectado familias donde el cáncer está en todas las generaciones, con una alta acumulación de casos. Son familias que han acudido a nosotros, para ser parte de nuestra cohorte de estudio, con una gran desesperación”.

La definición de los genes BRCA 1 y BRCA 2 en 1996, en Estados Unidos, orientó las investigaciones posteriores para detectar las mutaciones causales de cáncer de mama en las distintas poblaciones. En el año 2011, el  equipo de científicos de la Universidad de Chile, liderado por la Dra. Jara, publicó un paper que informó sobre las mutaciones de ambos genes en la población sudamericana, tras estudiar una cohorte de casi 400 familias consideradas de alto riesgo, que determinó un total de 19 mutaciones genéticas y tres nuevas mutaciones en los genes BRCA 1 y 2. El actual estudio, que comenzó en su primera fase el año 2015, busca determinar cuáles son las mutaciones en  nuevos genes para cáncer de mama que expliquen  los casos de carácter hereditario en familias nacionales negativas para mutaciones en los genes BRCA1/2.

“Hemos seguido encontrando mutaciones en la población chilena que pueden ser causantes del cáncer de mama. Nuestro propósito es establecer un panel de genes con fines diagnósticos, buscando mutaciones de bajo y moderado impacto para familias que no son portadoras de las mutaciones BRCA. Esto nos permitirá tener un espectro general para la detección temprana de la enfermedad. Nos hemos enfocado en moléculas reguladoras de la expresión génica y también en genes conductores, cuya información también podría igualmente ser aplicable a los casos esporádicos. Conocer la línea de genes nos permitirá entender la genética del cáncer de mama en Chile”, enfatiza la facultativa de ICBM.

Impacto de genes de baja penetrancia

En Chile, el cáncer de mama tiene una tasa de mortalidad cercana a 15,5 por cada 100.000 mujeres.  Lo anterior, se relaciona principalmente con la detección tardía, ya que un diagnóstico en estadios tempranos, donde los tumores registran un tamaño menor a un centímetro, tienen  buen pronóstico. Sin embargo, si se diagnostica con tamaños de entre uno y dos centímetros, probablemente existan metástasis siendo  la evolución de la enfermedad más  compleja. La información proporcionada por el primer estudio de ICBM, en la pasada década, permitió orientar los diagnósticos clínicos para pacientes con mutaciones en BRCA 1 y 2. No obstante, actualmente, más de la mitad de los casos de cáncer de mamas familiar no tiene su origen en estas mutaciónes.

La Dra. Lilian Jara plantea que detectar nuevas mutaciones permitirá consolidar el panel diagnóstico general y específico para la población chilena, con impactos directos en la disminución de la mortalidad. Con un 40% de avance en el estudio, se han encontrado mutaciones en más de diez genes  involucrados en la enfermedad, por lo que la siguiente fase de exploración, donde se espera sumar más familias de alto riesgo, permitirá establecer definitivamente el espectro completo del panel.

“Ya estamos incorporando estas nuevas mutaciones a un panel diagnóstico para la transmisión familiar. Cuando el paciente registra mutaciones en genes BRCA 1 o 2 tiene un 80% de probabilidad de desarrollar la enfermedad. Pero si las mutaciones ocurren en genes de baja penetrancia el riesgo es del orden del 1,6% por gen. Sin embargo, al juntarse varios de ellos el riesgo aumenta e incluso podría ser mayor que el de los genes BRCA”, destaca la investigadora, quien asegura que la continuidad del estudio será muy importante para combatir el daño que causa la enfermedad en nuestro país.

Estos resultados ayudarán a distintos tipos de pacientes, desde los ya diagnosticados hasta los que pertenecen a familias catalogadas como de alto riesgo, pero que no han desarrollado la enfermedad. “Es aquí donde necesitamos contar con un panel de diagnóstico más preciso”, agrega la Dra. Jara. Por ejemplo, para una mujer con mutaciones de riesgo, manejar datos de su probabilidad de desarrollar tumor puede activar una alerta en su familia o adoptar medidas preventivas para sí misma, entre ellas, una mastectomía o la extirpación preventiva de los ovarios una vez terminada su etapa reproductiva, debido a la vinculación de ambos tipos de cánceres.

“Con esto, la probabilidad de morirse por la enfermedad disminuye en un porcentaje muy importante. Antes las mujeres eran reacias a este tipo de intervenciones, pero hoy una fracción de ellas agradecen tener la posibilidad de prevenir el cáncer, además, con la oportunidad de poder reconstruir las mamas a través de implantes. En el caso de las mutaciones BRCA, la recomendación es sacar ambas mamas ya que de esta forma se evita el riesgo de bilateralidad, es decir, de propagación de una mama a otra. Del mismo modo, la información respecto al tipo de mutación contribuye a un tratamiento y enfoque terapéutico más eficaz, ya que los tumores son distintos para cada caso”.

Para la investigadora del ICBM, “tener una mejor comprensión de las bases genéticas del cáncer podría ayudar, en un futuro próximo, a establecer terapias de precisión (personalizadas) o a tener biomarcadores para el diseño de fármacos biológicos, como anticuerpos u otro tipo de moléculas que puedan mejorar el diseño de vacunas. Solo conociendo cuáles son los genes o moléculas que desarrollan cualquier cáncer es posible diseñar biomarcadores o contar con blancos terapéuticos sobre los cuales atacar el cáncer. Necesitamos comprender esas variables para avanzar hacia una mejor prevención y tratamiento de una enfermedad como el cáncer de mama, y su presentación familiar o hereditaria, que ha aumentado en casi un 50% en los últimos diez años” (Por: Luis Francisco Sandoval. Agencia Inés Llambías Comunicaciones).