Innovación
En la investigación se determinó que en un 80% de los animales infectados, se previene la infección persistente con la bacteria tras aplicación de un compuesto basado en cobalto, el que activa una enzima que reduce los patógenos intracelulares. En estudios futuros, se buscará determinar las mejores formas de tratamiento para prevenir enfermedades como inflamación intestinal crónica y otras que persisten tras contraer esta bacteria.
La infección causada por la bacteria Salmonella puede tener consecuencias graves a posteriori, como la infección persistente e inflamación intestinal crónica. Un trabajo liderado por Susan Bueno, investigadora del Instituto Milenio en Inmunología e Inmunoterapia (IMII), determinó que hay un fármaco que propicia la eliminación de la mencionada bacteria, lo que evitaría que dichas inflamaciones acompañen por años a quienes las sufren.
Los resultados del estudio, que continúa la línea investigativa que la académica de la Pontificia Universidad Católica de Chile ha desarrollado por varios años y que ha sido apoyada además por dos proyectos Fondecyt, fueron expuestos en el artículo “Contribución limitada de la hemo-oxigenasa a la modulación de la gravedad de la infección por Salmonella enterica serovar Typhimurium” (S. Typhimurium), publicado recientemente por la revista Antioxidants.
En el paper, también participaron otros investigadores del IMII, incluyendo a su director, Alexis Kalergis, así como a los doctores Pablo González y Felipe Melo y varios colaboradores nacionales y científicos jóvenes en formación.
Como indica el artículo, un importante rasgo de virulencia de la Salmonella -la bacteria causante de la salmonelosis- “es la capacidad de evitar la respuesta inmunitaria del individuo, generando infecciones sistémicas y persistentes. Las células del hospedero desempeñan un papel crucial en la eliminación de la bacteria al expresar la enzima hemo oxigenasa 1 (Hmox1)”.
“Hemos venido estudiando la enzima Hmox1 desde hace varios años, porque está involucrada en múltiples mecanismos de regulación de la respuesta inmune”, explica la profesora Bueno.
En el estudio que originó la publicación, se evaluó “el efecto de la modulación farmacológica de Hmox1 en un modelo de ratón de infección aguda y persistente por Salmonella Typhimurium”. Esto se hizo administrando CoPP, fármacos basados en cobalto, que se han evaluado en estudios clínicos para tratar enfermedades inflamatorias y rechazo a trasplantes.
“Lo que hicimos fue evaluar estos compuestos, que podrían activar la capacidad de las células para eliminar microorganismos que residan en ellas, incluyendo la Salmonella. Son fármacos que activan la enzima Hmox1, propia de los mamíferos”, especifica la doctora en ciencias biomédicas.
¿Qué ocurrió? La administración de CoPP redujo la carga bacteriana en los órganos de los animales cinco días después de la infección y también después de la infección en macrófagos in vitro y en un modelo de infección persistente de la Salmonella in vivo (dentro del organismo). En cambio, los animales tratados con SnPP, un compuesto basado en estaño que previene la activación de Hmox-1, mostraron cargas bacterianas similares a las de los animales que no recibieron tratamiento.
“Advertimos que aproximadamente en un 80 por ciento de los animales infectados con la Salmonella de forma persistente, esta bacteria desapareció al aplicar el tratamiento con el CoPP, es decir, los animales no presentaron indicios de que la bacteria siga presente en los tejidos”, declara la microbióloga.
“Preliminarmente, pensamos que la bacteria activaba la Hmox1 para vivir más tiempo al interior de las células, pues aquella dispone de múltiples mecanismos para sobrevivir intracelularmente. Pero, para nuestra sorpresa, nos encontramos con que, en los animales infectados que recibían el compuesto, la bacteria es eliminada fácilmente. Por ende, se previene la inflamación”, sostiene la profesora.
En el artículo, los investigadores afirman: “Nuestros resultados sugieren que CoPP puede mejorar la actividad antimicrobiana de las células del sistema inmune en respuesta a la infección por Salmonella, reduciendo así la diseminación y la persistencia de las bacterias en los tejidos de los ratones”.
¿Por qué la Salmonella tiene la capacidad de causar enfermedades sistémicas? Por su capacidad de sobrevivir y replicarse dentro de los fagocitos, que son células inmunitarias que pueden capturar y destruir microorganismos, ingerir material extraño y eliminar células muertas, además de estimular la respuesta inmunitaria. Así, la bacteria evade la respuesta inmunitaria del huésped dirigida a eliminar la infección. Una vez que la Salmonella es ingerida y accede al intestino, invade las células epiteliales -las que recubren las superficies del intestino- y células inmunes. Dentro de estas últimas, puede viajar y propagarse a órganos más profundos, como el bazo, el hígado y los ganglios linfáticos.
“Algunos estudios han aportado pruebas de la persistencia de las infecciones por Salmonella en ratones varios días después de la infección e incluso tras el tratamiento con antibióticos”, plantea el grupo liderado por la profesora Bueno.
La académica de la Facultad de Ciencias Biológicas de la UC cuenta que hay países que hacen un seguimiento epidemiológico por años a personas que forman parte de su población, con detallados registros, en los que se ha observado que muchas de las personas que se infectan con la Salmonella desarrollan después inflamaciones crónicas. “Nos llama la atención que tengan inflamaciones permanentes”, apunta la Dra. Bueno.
“Es interesante que, tras la infección con la Salmonella, luego de la recuperación y/o el tratamiento con antibióticos, la bacteria persiste de todos modos. Se queda en un estado silente, pero persiste en el individuo. En algunas ocasiones se asocia al desarrollo de una inflamación intestinal crónica o se genera una reinfección permanente”, dice la investigadora.
Susan Bueno subraya que la Salmonella puede causar enfermedades graves: “A diferencia de otras bacterias, que son parte de la microbiota, la Salmonella tiene la posibilidad de anteceder patologías importantes, al penetrar en nuestro organismo y residir en tejidos profundos al interior de las células. Puede provocar otros problemas, como una reinfección severa en personas con inmunodepresión o que presentan dificultades derivadas de una quimioterapia u otros tratamientos. Es algo equivalente a lo observado con la bacteria que causa la tuberculosis, ya que la salmonella puede reactivarse cuando hay una baja del sistema inmune. Del mismo modo, una inflamación crónica podría gatillar a la larga enfermedades autoinmunes”.
El artículo publicado en la revista Antioxidants concluye que “el potencial de la Hmox1 y sus derivados como tratamiento o diana para tratar enfermedades inflamatorias e infecciosas ha sido ampliamente discutido”, y que los datos que presenta la investigación “ponen de manifiesto este potencial. Sin embargo, es necesario seguir trabajando para dilucidar el mecanismo exacto por el que Hmox1 estaría ejerciendo este efecto en el modelo de persistencia de Salmonella Typhimurium”.
Al respecto, Bueno explica que el trabajo en torno a la enzima hemo oxigenasa 1 (Hmox1) continuará con el foco en “entender cuál es el mecanismo por el cual podría utilizarse contra los patógenos intracelulares”.
Luego -expone la microbióloga-, se buscará “determinar las mejores formas de tratamiento para prevenir enfermedades persistentes tras la infección con Salmonella”. Asimismo, se intentará “demostrar que las personas que sufren la enfermedad por esta bacteria manifiestan después alteraciones gastrointestinales (síndrome de intestino irritable, por ejemplo) debido a la persistencia de la bacteria en los tejidos”.
La Salmonella Typhimurium es una bacteria anaerobia facultativa -es decir, que puede desarrollarse tanto en presencia como en ausencia de oxígeno- que causa enfermedades transmitidas por los alimentos en los seres humanos, con más de 1,2 millones de casos anuales sólo en Estados Unidos. “Es un importante problema sanitario mundial debido a la creciente aparición de casos de multirresistencia en los últimos 30 años”, se expone en el artículo.
El hospedero natural de esta bacteria pueden ser las aves de corral, los cerdos, los caballos, el ganado vacuno, los roedores salvajes y los humanos, en los que este patógeno causa gastroenteritis, fiebre, septicemia y enfermedad sistémica.
“Es un bacilo que tiene la característica de contaminar alimentos. Hay diferentes tipos de salmonella, unas más asociadas a productos derivados de las aves, por ejemplo, como el huevo y la mayonesa casera; otras, vinculadas a la carne; y varias más. En Chile, las infecciones por esta bacteria actualmente se deben sobre todo al tipo de Salmonella que infecta huevos y alimentos. Los huevos pueden venir contaminados desde el origen y la bacteria infecta cuando se consumen crudos. También puede haber infección por una mala manipulación de otros productos alimenticios, es decir, por personas que no han tenido una conducta de higiene adecuada. Antes ocurría mucho esta infección por la falta de higienización de las aguas”, explica la doctora Bueno.
La científica indica que esta bacteria tiene predilección por la yema del huevo, por lo que es necesario cocinar este hasta que la yema y la clara estén firmes. Y suma otras recomendaciones: dice que las cáscaras de los huevos también pueden ser contaminadas por Salmonella, por lo cual se sugiere no lavar este alimento y sí almacenarlo en el refrigerador. Si se lava la cáscara -precisa la investigadora-, aumenta el riesgo de que la bacteria ingrese y contamine. Asimismo, una vez que el huevo o la comida que lo contiene ha sido cocinado, el ideal es comerlo o refrigerarlo rápidamente. En la preparación de alimentos, no se debe usar huevos que estén dañados o quebrados.
Autoridades del Ministerio de Salud de Chile han dicho, anteriormente, que una de las medidas más importantes para evitar contraer esta bacteria es hacer un lavado frecuente de manos con agua y jabón cuando se manipula este alimentos posiblemente contaminados como huevos y carnes, la limpieza de los objetos que entraron en contacto con huevos y carne de aves de corral crudos, incluidos los mesones, utensilios, platos y tablas de cortar y consumir estos alimentos debidamente cocinados.
