Innovación
El estudio, financiado por Fondecyt, logró el hallazgo de una proteasa “sobre expresada” en individuos longevos, tanto humanos como animales. Según los resultados, el bloqueo de esta proteína permitiría revertir la senescencia de las células y mejorar la capacidad de reparación de heridas en la piel. Investigadora comentó que el descubrimiento supone una oportunidad para la detección de marcadores que contribuyan a detectar manifestaciones tempranas del envejecimiento y desarrollar nuevas estrategias terapéuticas.
La científica chilena Mónica Cáceres, investigadora del Instituto de Ciencias Biomédicas de la Facultad de Medicina de la Universidad de Chile (ICBM), lideró un estudio financiado por Fondecyt que logró el hallazgo de una enzima relacionada con el envejecimiento en tejidos humanos y animales.
Denominada como proteasa transmembrana serina 11a (TMPRSS11a), esta proteína podría constituirse como un marcador temprano de condiciones patológicas relacionadas con el proceso de senescencia celular o cambios vinculados con el paso del tiempo, de acuerdo al reporte, publicado por la revista FASEB Journal.
La proteasa también se encuentra desregulada en organismos afectados por cáncer y otras de su misma familia se han asociado, según evidencia científica reciente, con la infección del virus SARS-CoV-2 a la célula, causante del Covid-19.
El estudio tuvo como objetivo detectar potenciales blancos terapéuticos para tratar el envejecimiento, o, en la práctica, cómo envejecer mejor y qué proteínas del organismo podrían relacionarse con ello.
“Buscamos determinar marcadores tempranos de envejecimiento, en la práctica, cómo envejecer mejor y qué proteínas podrían relacionarse con eso. Así llegamos a la TMPRSS11a, cuyos niveles, de acuerdo a nuestro estudio, aumentaron con la edad en muestras gingivales y de piel humana y de roedores”, dijo la Dra. Cáceres, académica del programa de Biología Celular y Molecular del ICBM.
El envejecimiento es un proceso biológico gradual caracterizado por una disminución de las funciones celulares y del organismo. Los mecanismos relacionados con este tránsito implican cambios en la expresión y actividad de varias proteínas. Así, los investigadores nacionales determinaron que la TMPRSS11a –que juega un papel muy importante en la cicatrización de heridas en la piel– podría operar como una molécula específica de la edad.
En ese sentido, su grado de expresión (cantidad de proteínas que produce una célula) se relaciona de manera inversamente proporcional con la calidad de la recuperación en los tejidos. Es decir, a menor expresión de esta proteína, característica en edades tempranas, mejor es la capacidad de cicatrización. Y así, a mayor expresión, hay una disminución de la migración y propagación celular, lo que conlleva a una menor capacidad de reparación.
El hallazgo se logró en muestras humanas (tejido de encías) y también se observó en modelos animales (piel). Con ello se podría constituir un marcador temprano de senescencia (envejecimiento celular) y la posibilidad de, en el largo plazo, contribuir al desarrollo de nuevas terapias preventivas con foco en la mediana edad.
“El estudio muestra que TMPRSS11a es un factor relevante en el tejido específico para la cicatrización de heridas, que se eleva con el envejecimiento, promoviendo la senescencia celular e inhibiendo la migración celular y la reparación de la piel. De momento, aún no sabemos qué o por qué se gatilla este aumento de la expresión en individuos más longevos, pero sí que es una proteína relacionada con el envejecimiento”, comentó la también investigadora de la Instituto Milenio de Inmunología e Inmunoterapia (IMII) y el Núcleo Milenio Minicad.
El grupo liderado por Cáceres estudia la relación entre reparación de tejidos y envejecimiento desde el año 2014. Su modelo se basa en el análisis de muestras extraídas de las encías -obtenidas de pacientes chilenos y gracias a la colaboración con la Facultad de Odontología de la U. de Chile- y ha permitido acumular evidencia sobre el proceso de reparación que era mucho más lento en animales envejecidos.
Reportes preliminares sugieren que la reparación en individuos longevos puede verse retardada e incluso no resuelta de manera definitiva en muchas ocasiones. Cuando se produce una herida, las células migran, repoblan y proliferan en el “sitio del suceso». En condiciones normales, este proceso completo –migración del epitelio y su cierre– podría tardar tres días.
“Sin embargo, todo esto es más lento cuando uno es más viejo”, detalló la investigadora.
El uso de tejido gingivales en el estudio no es casual: es uno de los de mayor eficiencia en la reparación, aunque este “éxito” se va perdiendo con el paso de los años. Allí observaron la diferencia entre un modelo joven y uno envejecido. Cuando un diente es extraído, las células repoblan rápidamente el espacio vacío, como parte del proceso de migración.
Si el individuo es joven, tras siete días, la zona está completamente normal. No sucede lo mismo en un estado de longevidad. El reporte contempló la comparación entre las enzimas que se encontraban en el tejido reparado y en el que no lograba cerrarse. Al analizar con técnicas de biología molecular ambas muestras, determinaron que la gran diferencia radicaba en la expresión de TMPRSS11a.
“Lo que hicimos fue estudiar después qué proteínas están en el tejido envejecido que no están en el joven. Y ahí es donde aparece la proteasa. Empezamos a estudiar ahí qué tiene de distinto la célula que hace que no migre de igual forma, que no prolifere, que no sintetice colágeno, que no tenga esta respuesta que tiene que ver con la reparación. Por eso empezamos a estudiar esta proteasa”.
Presentes en todos los organismos vivos, las proteasas son enzimas que rompen los enlaces peptídicos (unidades formadas por dos aminoácidos) de las proteínas. Son macromoléculas que descomponen la estructura de las proteínas y juegan un rol importante en múltiples procesos, entre ellos la cicatrización de las heridas.
Utilizando espectometría de masas, herramientas bioinformáticas y análisis funcionales, los datos revelaron que una proteasa en específico estaba sobre expresada entre uno y otro modelo: la TMPRSS11a, aumentada con la edad en muestras gingivales y de piel humana y de roedores.
La mayoría de las proteínas se encuentra en ambos modelos, pero 221 solo estaban en individuos longevos. Entre ellas, la TMPRSS11a, pertenece a una familia de proteasas que en últimos estudios han sido vinculadas con la capacidad del virus SARS-CoV-2 de entrar a la célula, infectarla y replicarse en el organismo.
En el contexto del envejecimiento, experimentos complementarios en el ICBM arrojaron que esta proteasa en específico era capaz de inducir senescencia celular, un proceso iniciado como respuesta al estrés y daño en la célula, y vinculado con el envejecimiento y las enfermedades asociadas a ello. “Está presente en mayor o menor medida en distintos tejidos, pero nosotros la estudiamos en la encía”, precisó la Dra. Cáceres.
“Se expresa muy poco durante la juventud, pero sí mayoritariamente sobre los 30 años. Un niño, por ejemplo, no la tiene en la encía. Sobre la mediana edad, cuando empezamos a encontrar los primeros marcadores de envejecimiento, se empieza a expresar. Encontramos que en animales envejecidos, cuando no estaba la proteasa, había menos senescencia”, expuso la científica.
Las células senescentes fueron originalmente descritas como un mecanismo de protección tumoral, pues es una célula que no prolifera, lo cual es muy útil, porque evita que una célula con daño en el DNA, con mutaciones, siga proliferando. Pero desde la perspectiva de la reparación, su efecto es nocivo pues reduce la capacidad de migrar y proliferar en regiones dañadas.
Además, libera sustancias proinflamatorias y afecta el funcionamientos de otras células en el tejido Al mismo tiempo, induce la liberación de otras células, también pro inflamatorias.
En el estudio, cuando los investigadores del programa de Biología Celular del ICBM inhibieron su expresión en animales envejecidos utilizando partículas virales, observaron que la capacidad de reparación mejoraba, al mismo tiempo que se registraba una disminución en la senescencia celular.
La senescencia explica el envejecimiento de las células hasta que dejan de dividirse, pero no mueren. Con el tiempo grandes cantidades de células envejecidas o senescentes se acumulan en los tejidos del cuerpo. Los cambios funcionales asociados con la senescencia celular sugieren un mecanismo adicional por el cual este proceso puede contribuir al envejecimiento.
“Existen varias formas de inducir senescencia y la principal es por vía del estrés. Normalmente eliminamos estas células cuando somos jóvenes, a través del sistema inmune. No está claro, a medida que envejecemos, porque se comienzan a acumular: puede ser que expresen señales para evadir el sistema inmune o que este deja de funcionar de la misma forma”, expresó la investigadora principal del estudio.
Uno de los marcadores de envejecimiento es la presencia de niveles elevados de citoquinas (pequeñas proteínas que son cruciales para controlar el crecimiento y la actividad de otras células del sistema inmunitario, hacia donde envías señales para activar su funcionamiento) proinflamatorias. Todo tipo de estrés puede afectar este proceso, y por eso, expone la científica, no da lo mismo cómo una persona se mueve o se alimenta.
La Dra. Cáceres explica que los seres humanos comienzan a manifestar predictores de este proceso a partir de los 30 años. Por ejemplo, si una persona de 30 años “cronológicos” evidencia rastros de una edad fisiológica de 45, puede tomar la decisión de cambiar hábitos y comenzar a cuidarse.
“En nuestro anterior estudio establecimos que uno es joven hasta los 22 años. Luego entre los 23 y los 30 se registra una etapa de transición que depende mucho del estilo de vida. Y después de los 30, ya se registran marcadores de envejecimiento. La idea es poder encontrarlos tempranamente, de modo de que se puedan prevenir enfermedades”.
“Nuestro grupo ‘target’ es la mediana edad”, afirma la científica del ICBM.
El desafío que enfrentan en su laboratorio es seguir contribuyendo con conocimiento de base para futuros desarrollos de terapias farmacológicas que corrijan la aparición de manifestaciones tempranas de envejecimiento, y su posible tránsito patológico. Uno de sus focos está puesto en intentar comprender cómo las células senescentes evaden la actividad del sistema inmune y el rol que la proteasa tiene en ello.
“Senolítico quiere decir un fármaco que produce la lisis de la célula senescente (proceso de ruptura la membrana celular y muerte de la célula ), y senomórfico es un fármaco específico que lo que hace es disminuir el efecto dañino que tiene la célula senescente. En la práctica es lo que buscamos es una forma de poder inhibir lo malo que tienen las células senescentes o eliminarla específicamente, porque es una célula que no prolifera y libera, entre otras cosas, una gran cantidad de citoquinas proinflamatorias”, culmina Cáceres
