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Científicos implantan genes en neuronas para estudiar el almacenamiento de los recuerdos traumáticos

por 28 noviembre, 2014

Científicos implantan genes en neuronas para estudiar el almacenamiento de los recuerdos traumáticos
Los recuerdos son maleables, a diferencia de los instintos, y pueden ser asociados a nuevas experiencias. Desde el punto de vista evolutivo, los recuerdos proveen una ventaja ante situaciones ya experimentadas, tanto si éstas son aversivas o atractivas. No obstante, existen recuerdos que son traumáticos, para los cuales no hay respuestas adecuadas. Para estudiar las áreas donde se almacenan estas memorias el Dr. Roger L. Redondo en el laboratorio del Nobel de Fisoiología Susumu Tonegawa , utilizó una técnica transgénica de expresión controlada de genes llamada TetTag, que consiste en la marcación de neuronas mientras éstas participan en la formación de memorias.
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La memoria es uno de los fenómenos más importantes y estudiados por la neurociencia. Sin embargo, muchas interrogantes con respecto a la formación de recuerdos y su plasticidad (entendida ésta como la capacidad de modificarlos) aún no están resueltas.

Los recuerdos son maleables, a diferencia de los instintos, y pueden ser asociados a nuevas experiencias. Desde el punto de vista evolutivo, los recuerdos proveen una ventaja ante situaciones ya experimentadas, tanto si éstas son aversivas o atractivas, ya que permiten predisponernos y responder adecuadamente a dichas situaciones. No obstante, existen recuerdos que son traumáticos, para los cuales simplemente no hay respuestas adecuadas. Se sabe que, a pesar de que el cerebro siempre trabaja como un todo, existen dos regiones muy importantes en la formación de recuerdos: una es la amígdala (encargada de los recuerdos emocionales, incluyendo los recuerdos desagradables, i.e., “aversivos”) y la otra es el hipocampo (encargado de la memoria espacial y episódica).

La activación completa de estos genes artificiales en las neuronas que participan en la memoria del ratón cuando está siendo entrenado, produce la expresión de una proteína sensible a la luz (canalrodopsina, ChR2), la que al ser iluminada, activa las neuronas que la contienen (es decir, aquellas que participaron durante la generación del recuerdo). Además, una fibra óptica es implantada en el cerebro de los ratones, para posteriormente, estimular con luz a la proteína fotosensible, lo que activa las neuronas que participaron en el aprendizaje, específicamente, en las áreas cerebrales de interés, en este caso, la amígdala y el hipocampo

Por lo anterior, es evidente que la plasticidad de los recuerdos, y por ende de la memoria, es compleja y varía dependiendo de qué región del cerebro es la encargada de almacenar cada tipo de memoria. En ésta línea, el Dr. Roger L. Redondo en el laboratorio del Dr. Susumu Tonegawa (Nobel de Fisiología, en 1987), decidió investigar cuál es el rol del hipocampo y la amígdala en el almacenamiento de recuerdos aversivos y atractivos, y cuánto pueden modificarse estos recuerdos.

Para esto, se utilizó una técnica transgénica de expresión controlada de genes llamada TetTag, que consiste en la marcación de neuronas mientras éstas participan en la formación de memorias. A las neuronas de los ratones se le “insertan” genes, los que se mantienen reprimidos (o sea, están inactivos) por la aplicación constante de una sustancia denominada doxiciclina (dox) en la dieta del animal. Al quitar la doxiciclina de la dieta del ratón, los genes insertados en las neuronas se activan, lo que permite “marcar” a las neuronas que se encuentran en funcionamiento cuando el animal está siendo entrenado.

La activación completa de estos genes artificiales en las neuronas que participan en la memoria del ratón cuando está siendo entrenado, produce la expresión de una proteína sensible a la luz (canalrodopsina, ChR2), la que al ser iluminada, activa las neuronas que la contienen (es decir, aquellas que participaron durante la generación del recuerdo). Además, una fibra óptica es implantada en el cerebro de los ratones, para posteriormente, estimular con luz a la proteína fotosensible, lo que activa las neuronas que participaron en el aprendizaje, específicamente, en las áreas cerebrales de interés, en este caso, la amígdala y el hipocampo.

Los experimentos consistieron en condicionamiento de aversión, mediante foot-shock (una descarga pequeña e inocua de corriente en el piso de la jaula), y  de atracción, a través de la presentación de una hembra, ambos en ausencia de dox (o sea, permitiendo que los genes “insertados” estén activos). En ambos casos se condicionó la preferencia espacial dentro de las cajas (contextos), es decir, cuando la hembra se encontraba a un extremo, el animal debía acudir a aquel lugar, mientras que en el caso del foot-shock, el animal evitaría el lugar donde recibiría las descargas. Una vez terminado el protocolo de condicionamiento, el ratón volvió a la dieta con dox, para evitar marcaje no específico. Posteriormente, al activar las neuronas marcadas con la luz proveniente de la fibra óptica, los ratones volvieron a mostrar la conducta condicionada (preferir o rechazar tal o cual extremo de la jaula), sólo que esta vez sin el estímulo condicionado (la hembra o el foot-shock) y en un contexto (caja) distinto. Esto demostró que el marcaje de las neuronas involucradas en el recuerdo fue efectivo y que, además, sólo bastaba la activación de esas neuronas, mediante la fibra óptica, para que los ratones activaran conductas y recuerdos, como la preferencia por moverse al lugar donde estaba la hembra y evitar el lugar donde recibía el golpe de corriente.

En un segundo grupo de experimentos, los investigadores demostraron que los recuerdos pueden ser revertidos, pero sólo en el hipocampo. Para ello, los animales fueron recondicionados con estímulos opuestos (de aversión hacia atracción, y al revés), pero en este segundo condicionamiento a los ratones no se les quitó el dox, sino que se estimuló con luz a las neuronas marcadas durante el primer condicionamiento. Al estimular estas neuronas, luego del segundo condicionamiento, se observó un reversión del comportamiento, sin embargo, esto sólo ocurrió en neuronas presentes en el hipocampo. La causa de esto se debió a que las neuronas hipocampales revirtieron su valor, mientras que en la amígdala, el nuevo recuerdo fue codificado por neuronas diferentes.

Estos resultados explicarían por qué recuerdos emocionales traumáticos, que son mayormente codificados por la amígdala, son difíciles de tratar: en la amígdala, a diferencia del hipocampo, un nuevo aprendizaje no revierte el valor de los recuerdos ya almacenados, sino que se almacena en neuronas diferentes. En primera instancia resulta paradójico que la evocación de recuerdos traumáticos sea duradera, mientras que los recuerdos placenteros puedan ser revertidos con facilidad. Si se plantea desde una perspectiva ecológica, las amenazas de los depredadores corresponderían a recuerdos traumáticos que más vale no sean olvidados, mientras que la  ubicación de alimentos sería un recuerdo atractivo, aunque podría esconder algunos peligros, como depredadores al acecho. Nuestro cerebro se ha desarrollado en un mundo distinto al actual, con otras tareas y amenazas que enfrentar, lo que en la vida moderna, a veces, nos puede jugar en contra.

Link del artículo original:



Bidirectional switch of the valence associated with a hippocampal contextual memory engram.

Redondo RL, Kim J, Arons AL, Ramirez S, Liu X, Tonegawa S.

Nature 18;513(7518):426-30

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