Tercera Temporada del Convenio con el Centro Interdisciplinario de Neurociencias de la U. de Valparaíso (CINV)
Un equipo de científicos estadounidenses del Instituto de Tecnología de Massachusetts demostró que la activación de neuronas asociadas a recuerdos placenteros disminuye significativamente síntomas típicos de la depresión.
Según la Organización Mundial de la Salud (OMS) en la actualidad existen 350 millones de personas que sufren de depresión en el mundo. En Chile dos de cada diez personas han sido diagnosticadas en algún momento de su vida con depresión, y para el 2011 fue la tercera causa de ausentismo laboral. Todas estas cifras hacen que se unan esfuerzos para buscar alternativas de tratamiento más efectivos para esta enfermedad.
En una publicación de 2015, Steve Ramírez y colaboradores, mediante diversos estudios realizados en comportamiento en el Instituto de Tecnología de Massachusetts, mostraron que activando un conjunto de células asociadas a un recuerdo positivo, de una estructura del cerebro llamada hipocampo (área asociada a la memoria) en modelos de animales que emulan algunos signos observados en la depresión, se puede disminuir signos característicos de esta enfermedad tales como la anhedonia, que es la incapacidad de sentir placer y la desesperanza que es la falta de fuerzas y motivación para vivir.
Para desarrollar este estudio se utilizaron ratones transgénicos, a los que se introdujo un nuevo gen que permite activar neuronas especificas del hipocampo y observarlas mediante fluorescencia.
El marcaje de las neuronas con fluorescencia se realizó a las 12 semanas de edad en un área del hipocampo llamada giro dentado. Previo a los experimentos se etiquetaron las neuronas que se activan en presencia de un estimulo positivo, uno neutral y un estímulo negativo. El estímulo positivo correspondió al caso en que el ratón macho se encontraba en presencia de una hembra y al tener la oportunidad de aparearse se obtuvo el efecto placentero. Al conjunto de neuronas que se activan frente a este estímulo positivo se les denominó enagrama de memoria positiva.
En el caso de estímulo neutral se etiquetaron las neuronas activadas cuando un grupo de ratones fue cambiado de la caja en la cual vivían a una nueva caja. El conjunto de neuronas activadas en estas condiciones se denominó enagrama de memoria neutral. Finalmente, en el caso del estímulo negativo, se etiquetó las neuronas que se activaron al restringir el movimiento de los ratones colocándolos de forma individual en un cilindro estrecho y cerrado donde el ratón no puede moverse ni salir. El conjunto de neuronas activadas bajo estas condiciones negativas se les llamó enagrama de memoria negativa.
Gracias a la modificación genética de los ratones usados en el estudio los enagramas etiquetados podían ser activados en cualquier momento mediante una técnica conocida como optogenética. La optogenética es un método que permite activar neuronas selectivamente mediante destellos dirigidos de luz. Para esto, las neuronas son modificadas genéticamente para que produzcan una proteína que puede permitir el flujo de iones a través de la membrana neuronal con la correspondiente activación de la célula.
Una vez etiquetados los tres tipos de enagramas (positivo, neutro y negativo), los ratones se sometieron a un protocolo de estrés, el cual es un índice de un modelo de comportamiento que es observado en la depresión, donde se manifiesten los síntomas cardinales de esta enfermedad: la anhedonia y desesperanza. Además, un grupo de animales no se sometió al protocolo de estrés para considerarlos como grupo control.
A estos diferentes grupos de animales se los sometió a dos pruebas de comportamiento para medir los signos observados en la depresión. En primer lugar, la prueba denominada time struggling, que permite medir el grado de desesperanza, consiste en que durante corto tiempo, el ratón se ve enfrentado a situaciones adversas como por ejemplo el estar suspendido por la cola, midiendo de esta forma el tiempo que intenta escapar y el tiempo que tarda en darse por vencido. Una segunda prueba utilizada es la preferencia por la sacarosa (azúcar) que mide el grado de anhedonia y consiste en colocar dos fuentes de agua en la jaula del roedor, una fuente solo con agua y otra con agua y sacarosa. Entonces se mide la cantidad de agua que bebió de cada fuente y se observa la preferencia o no por el agua con azúcar, considerando que su consumo provoca placer, el beber menos agua con azúcar se consideraría una situación de anhedonia.
En la primera medición de ambas pruebas todos los grupos – excepto el grupo control- mostraron un alto nivel de desesperanza y de anhedonia, lo que significaría que presentan comportamiento similar a un depresivo. Por otra parte en una segunda prueba en los mismos grupos de ratones, se activaron las neuronas correspondientes a los enagramas positivo, neutral y negativo mediante optogenética y se observó una mejoría en el grupo etiquetado con el enagrama positivo, obteniendo resultados similares al grupo control, lo que indicaría que la activación directa de neuronas asociadas a una memoria positiva ayuda a la mejoría de los síntomas de desesperanza y anhedonia.
Adicionalmente, en una tercera prueba donde no existió activación de ningún enagrama, los niveles de desesperanza y anhedonia subieron a excepción del grupo control. Estos datos muestran que durante el desarrollo de la depresión, activar neuronas asociadas a un recuerdo positivo o placentero ayudaría significativamente a la mejora de los síntomas de la depresión.
Los resultados observados en estas pruebas sorprendieron a los investigadores, sin embargo la mejoría de los síntomas (anhedonia y desesperanza) solo fueron observados en el momento en que la luz activaba los enagramas positivos, al desactivar la luz el efecto desaparecía. Esta situación llevó a buscar formas donde la activación del enagrama de memoria positiva pudiera tener resultados sobre los signos de la depresión a largo plazo. Para ello se realizó un tratamiento que consistía en activar el enagrama de memoria positiva por optogenética una vez al día por cinco días antes de realizar los test mencionados. Los resultados obtenidos fueron positivos, ya que al realizar las pruebas de comportamiento se mostró una disminución en la anhedonia y desesperanza que se mantuvo por un tiempo más prolongado, lo cual muestra que es posible tratar estos síntomas mediante una activación periódica de las neuronas asociadas a una memoria positiva.
Los resultados obtenidos de este estudio muestran que la activación de un conjunto específico de neuronas del hipocampo que se activan en presencia de un estímulo placentero puede paliar considerablemente síntomas característicos de la depresión como son la anhedonia y la desesperanza.
Por otra parte, el estudio también mostró como la activación periódica y mantenida en el tiempo de las neuronas asociadas a estímulos placenteros disminuye la anhedonia y desesperanza a largo plazo, lo cual abre el camino a una serie de posibles tratamientos para pacientes que padecen depresión, mejorando considerablemente su calidad de vida. Sin embargo, es importante rescatar que los experimentos realizados han sido desarrollados en roedores por lo que no pueden ser probadas en seres humanos directamente por el grado de invasividad que conllevan. De todas maneras, aumentan nuestro entendimiento sobre los cambios que ocurren en el cerebro de una persona con depresión, abriendo nuevas puertas a la investigación y la búsqueda de variadas y más efectivas alternativas para luchar contra esta enfermedad que día a día afecta a más personas en nuestra sociedad.
Artículo original:
Ramirez, S., Liu, X., MacDonald, C. J., Moffa, A., Zhou, J., Redondo, R. L., & Tonegawa, S. (2015). Activating positive memory engrams suppresses depression-like behaviour. Nature, 522(7556), 335-339.
