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Neurociencia: Eje cerebro-intestino podría ser la clave para determinar origen de la enfermedad de Parkinson

por 14 mayo, 2020

Neurociencia: Eje cerebro-intestino podría ser la clave para determinar origen de la enfermedad de Parkinson
De forma insospechada, en los últimos años diversas investigaciones científicas indican que el intestino tendría un rol fundamental en la muerte de estas neuronas. En este sentido, alteraciones en la población bacteriana que normalmente coloniza nuestro intestino sería una condición favorable para inducir el inicio de la enfermedad.
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El año 1991 marcaría para siempre la vida del Michael J. Fox. Esta vez, no se trataría de un nuevo galardón a la destacada carrera de este actor, sino que sería diagnosticado con la enfermedad de Parkinson (EP). De esta forma, el protagonista de “Volver al Futuro” se suma a la lista de celebridades que sufren esta patología, dentro de las que destacan Halen Mirren, ganadora de un premio Oscar con la película “The Queen”, el pintor Salvador Dalí y el boxeador Muhammad Ali. Esta enfermedad, aunque puede afectar a hombres y mujeres, tiene una mayor tasa de incidencia en varones mayores de 40 años. A nivel mundial, la EP afecta a 7 millones de personas y en Chile según cifras del Ministerio de Salud, cerca de 40 mil personas padecen esta patología. Pero ¿porqué se produce esta enfermedad? ¿Es una patología que solo afecta al sistema nervioso? 

Pareciera que la población bacteriana que coloniza nuestro intestino, así como también, nuestras defensas a través del sistema inmunológico son esenciales para regular, de algún modo, el normal funcionamiento del sistema nervioso. Después de todo, no todas las respuestas están en nuestras cabezas…

En el año 1817, el médico James Parkinson describió por primera vez la enfermedad en seis pacientes con “parálisis temblorosa” en alguna de sus extremidades superiores. Décadas mas tarde se incluyó como síntomas la ansiedad, depresión y alteraciones en aprendizaje y memoria. Aún cuando se desconoce con exactitud el origen de la EP, se cree que tiene un importante componente genético. En este sentido, cerca del 15% de los pacientes con EP presentan una alteración en su secuencia de ADN, es decir, una mutación en algún gen. Dentro de los genes más afectados se encuentran los que producen algunas de las proteínas de las mitocondrias, compartimientos dentro de las células encargadas de generar la energía necesaria para vivir. Un ejemplo de estas proteínas es PINK1, que realiza un control de calidad de las mitocondrias y envía a degradación a aquellas que no estén en buen estado. La relevancia de PINK1 es tal, que el 42 % de los hombres que presentan una mutación en esta proteína padecen la enfermedad.

En la actualidad se conoce que, a nivel de sistema nervioso, las personas con EP presentan una alteración en la sustancia nigra, región cerebral que, entre otras funciones, regula el control del movimiento. En el contexto de esta patología, en esta zona hay una muerte masiva de neuronas que producen dopamina, neurotransmisor asociado con la motivación y el control motor. De forma insospechada, en los últimos años diversas investigaciones científicas indican que el intestino tendría un rol fundamental en la muerte de estas neuronas. En este sentido, alteraciones en la población bacteriana que normalmente coloniza nuestro intestino sería una condición favorable para inducir el inicio de la enfermedad. Aún cuando la población bacteriana es relevante, una reciente publicación en la revista Nature agrega una nueva arista a la propuesta que la comunicación cerebro-intestino es clave en la EP.

Infecciones intestinales

En junio pasado, el laboratorio de Michel Desjardins en Canadá demostró que ratones genéticamente predispuestos a generar la EP presentaban los síntomas característicos de la enfermedad exclusivamente cuando eran expuestos a una infección intestinal. En particular, los científicos se interesaron en el estudio de la proteína mitocondrial PINK1 que, al presentar una mutación en ratones, a diferencia de los humanos, genera leves síntomas de la enfermedad. Esto llevó a pensar a los investigadores que esta mutación genética por sí sola, no era suficiente para generar la patología, sino que requeriría de un factor adicional.

Un trabajo previo de este mismo laboratorio demostró que infectar a ratones que no expresaban PINK1 con bacterias, que en su membrana externa presentan LPS (estructura que le permite a algunas bacterias resistir altas temperaturas, entre otras funciones) indujo que ciertas proteínas mitocondriales fueran reconocidas por el sistema inmune como un agente extraño, es decir, un mecanismo similar al que producen las enfermedades autoinmunes. Debido a esto, los autores de este trabajo se preguntaron si un mecanismo similar podría matar las neuronas dopaminergicas de la sustancia nigra y generar la EP.

Inicialmente, los investigadores a través de la comida inocularon a los ratones mutantes para PINK1 con la bacteria Citrobacter rodentium, un patógeno intestinal que expresa LPS y que induce una elevada respuesta autoinmune contra las proteínas mitocondriales. Una vez infectados, se evaluó el tipo de células inmunes que reconocían las mitocondrias en la región del bazo. Para ello, utilizaron citometría de flujo, técnica que permite contar y clasificar células según sus características morfológicas y tipos de proteína que expresen en su superficie. A través de esta metodología, se observó que algunas de las células del sistema inmune presentaban en su superficie, un receptor que respondía a las señales de una proteína liberada por neuronas. De esta forma, plantearon que si una neurona liberaba dicha proteína podría atraer a células del sistema inmunológico, las cuales al detectar ciertos componentes mitocondriales en la superficie de las neuronas podrían inducir la muerte celular.

Para evaluar esta hipótesis, separaron en dos grupos a los ratones mutantes de PINK1, uno de ellos fue inoculado con la bacteria C. rodentium y el otro no, y posterior a ello realizaron una citometría de flujo, pero esta vez con las células del sistema nervioso central. De esta manera, se observó que sólo en el grupo infectado, las células del sistema inmune viajaban hasta el cerebro, reconocían proteínas mitocondriales en la superficie de la membrana de las neuronas y, en consecuencia, inducían la muerte celular. A si mismo, cuando infectaron ratones que expresaban normalmente PINK1, las células del sistema inmune no viajaban al cerebro, por lo que tanto la mutación de la proteína mitocondrial y la infección eran necesarias para generar este reclutamiento. Luego, para determinar qué tipo de neuronas eran afectadas se utilizó ratones modificados genéticamente cuyas células del sistema inmunológico solo atacarían a las neuronas que portaran proteínas mitocondriales en su superficie. De forma interesante, al aislar las neuronas de estos ratones en una placa e incubarlas con LPS y proteínas del sistema inmune, solo había una muerte de neuronas que producen dopamina, es decir, las células responsables de generar la EP.

Finalmente, los investigadores evaluaron si la infección intestinal inducía alteraciones motoras en los ratones que no expresaban PINK1. Para ello, utilizaron la “prueba de polea” que consiste en colocar en posición invertida a un ratón en la cima de un mástil de 50 centímetros de alto y medir el tiempo que toma en girar a una posición adecuada y descender. Esta prueba es crucial para evaluar los síntomas de la EP en ratones, ya que permite medir el control motor dependiente de neuronas dopaminergicas. En este contexto, los científicos demostraron que los ratones mutantes para PINK1, al ser inoculados con la bacteria intestinal tomaban mayor tiempo en girar en el mástil en comparación a los no infectados. Junto con ello, al administrar dopamina se revertía el impedimento motor en los ratones infectados. De esta manera, en ratones la ausencia de PINK1 no es suficiente para generar los síntomas de la EP, sino que requiere de una infección intestinal a través de una bacteria que exprese LPS para generar los síntomas del Parkinson. 

Eje cerebro-intestino

Este hallazgo científico si bien no propone una cura para la EP, sugiere por primera vez que esta podría tener un origen autoinmune. Además, provee un modelo para caracterizar el inicio de esta patología y eventualmente tener ciertas aproximaciones terapéuticas. En este sentido, disminuir la probabilidad de infecciones intestinales y frenar la respuesta inmune sería relevante para detener el avance de la enfermedad en etapas tempranas. Sin embargo, esta investigación fue realizada en ratones y, por lo tanto, es necesario llevar a cabo ensayos clínicos para determinar si un mecanismo similar genera la patología en humanos. 

Por otra parte, este trabajo complementa propuestas previas que indican que el normal funcionamiento del eje cerebro-intestino es relevante para evitar algunas enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer. De esta forma, pareciera que la población bacteriana que coloniza nuestro intestino, así como también, nuestras defensas a través del sistema inmunológico son esenciales para regular, de algún modo, el normal funcionamiento del sistema nervioso. Después de todo, no todas las respuestas están en nuestras cabezas…

Link del articulo: https://www.nature.com/articles/s41586-019-1405-y

*Este artículo surge del convenio con el Centro Interdisciplinario de Neurociencia de la Universidad de Valparaíso

 

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