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Peces, moscas y ratones protagonizan estudio chileno sobre desarrollo del cerebro publicado en "Nature Cell Biology"

por 20 julio, 2018

Peces, moscas y ratones protagonizan estudio chileno sobre desarrollo del cerebro publicado en “Nature Cell Biology”
Científicos del Instituto Milenio de Neurociencia Biomédica, BNI, y del Centro de Gerociencia, Salud Mental y Metabolismo, GERO, ambos de la Universidad de Chile, descubrieron un nuevo rol de la proteína IRE1, en el movimiento de las células y sus implicancias para la formación del cerebro. “Esta difusión refleja el valor de la ciencia interdisciplinaria y la calidad de nuestros jóvenes científicos”, explica Dr. Claudio Hetz, codirector de BNI.
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Peces, moscas y ratones son los protagonistas de un estudio inédito sobre el cerebro, que reunió a investigadores chilenos del Instituto Milenio de Neurociencia Biomédica, BNI, y del Centro de Gerociencia, Salud Mental y Metabolismo, GERO. El Dr. Hery Urra Zúñiga, científico de 34 años, oriundo de Puerto Montt, es el líder de este trabajo que fue publicado en la revista internacional Nature Cell Biology, convirtiéndose así en el segundo artículo nacional que figura en este medio de alto impacto en la comunidad científica.

Gracias a la combinación de técnicas y expertise, los científicos de la Universidad de Chile realizaron un estudio multidisciplinario que permitió, por primera vez, definir la conexión entre el equilibrio proteico, el movimiento de las células y el desarrollo del cerebro. En estas investigaciones participaron los doctores Claudio Hetz, Andrés Couve –de BNI–, Christian González y Felipe Court –GERO–, entre otros integrantes de estos centros de excelencia nacionales y de países como Francia y Japón.

Según explica Hery Urra, el sensor de estrés IRE1 es una proteína encargada de detectar y controlar cómo las células responden al estrés celular ocasionado por el mal plegamiento de proteínas. Dicho elemento está  presente en todas las células y se ha conservado dentro de la evolución de las especies, razón por la cual se pudo explorar en diversos animales. En investigaciones anteriores, realizadas por el Dr. Claudio Hetz en BNI, se ha demostrado el papel central que este sensor juega en el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas. En el estudio actual–que recibió el premio a la mejor tesis de doctorado, otorgado por la Fundación Chilena para Biología Celular y la Sociedad de Biología Celular de Chile- se describió una nueva función. Esto es, que IRE1 controla la dinámica del citoesqueleto –sistema compuesto de proteínas que da soporte a la célula y permite el desplazamiento de las mismas–, contribuyendo así a la formación del cerebro en sus primeras etapas del desarrollo.

Los análisis sobre citoesqueleto se realizaron junto al Dr. Christian González, director de GERO, y especialista en esta área. En la mosca de la fruta, se exploró cómo se movían las células vivas.  Los estudios en el pez cebra se hicieron en colaboración con el Dr. Miguel Concha, científico de BNI y GERO, a través de los cuales se indagó en el desarrollo embrionario, observando el movimiento celular en etapas muy tempranas. Similares procesos se estudiaron en el cerebro junto al Dr. Manuel Kukuljan, actual decano de la Facultad de la Medicina de la U. de Chile e integrante de BNI. Por su parte, el Dr. Felipe Court, director del Centro de Biología Integrativa de la U. Mayor e investigador de GERO, también realizó sus aportes en materia de microscopia avanzada.

Redes chilenas para la ciencia

“Esta es una gran investigación y no solo desde el punto de vista biológico molecular. El estudio, publicado en esta destacada revista científica, demuestra la importancia de efectuar un trabajo tan coordinado en alianza con centros de excelencia como BNI y GERO. La publicación refleja el valor de la ciencia interdisciplinaria y la calidad de nuestros jóvenes científicos, como es el caso de Hery Urra”, comenta el Dr. Claudio Hetz, codirector de BNI y director del laboratorio en el que trabaja el bioquímico.

El Dr. Andrés Couve, director de BNI, comparte una opinión similar: “Esta es una publicación muy inusual en la que participaron diferentes equipos de científicos con experiencias y tecnologías complementarias. Cada uno de ellos realizó un aporte para probar y mostrar el descubrimiento básico y su implicancia en distintos modelos animales y condiciones experimentales, lo que es realmente destacable. Pero, además, es importante subrayar el trabajo y liderazgo joven de Hery Urra, quien ha guiado este estudio colaborativo desde una mirada madura y muy profesional”, indicó el académico de la Universidad de Chile.

Dr. Claudio Hetz

Respecto del trabajo, el Dr. Christian Gonzalez-Billault, director de GERO, comenta: “La observación inicial, de que esta proteína podría tener una función atípica, como es la regulación del citoesqueleto, es tremendamente novedosa. Es altamente probable que a partir de este trabajo emerjan estudios en otros laboratorios del mundo que aborden diferentes dimensiones sobre cómo los organelos  -tales como el retículo endoplásmico- pueden impactar en la dinámica del citoesqueleto. En este contexto, Hery será un pionero y posiblemente su carrera se asociará con este descubrimiento”.

En tanto, el Dr. Hery Urra señaló que para él fue muy relevante poder trabajar en alianza y desarrollar los experimentos en diferentes modelos de estudio: “Fue enriquecedor observar que aquello que estaba haciendo en células, se podía ver en el pez cebra o en la mosca de la fruta. Pudimos describir una función nueva de este sensor, gracias a las diversas colaboraciones. Esto demuestra que los centros de excelencia chilenos funcionan muy bien y son una iniciativa que hay que impulsar aún más. Por otro lado, cabe destacar que el 95% de la investigación se realizó en Chile, lo que también representa un importante logro importante para nuestro país”.

Detalles del estudio

Los experimentos desarrollados en pez cebra, moscas y ratones permitieron observar el rol de IRE1 en el citoesqueleto, descubriendo que este sensor promueve la migración celular, ya que controla y regula una proteína llamada Filamina A. Este proceso es crucial en la arquitectura de células y en el movimiento de estas.

El hallazgo se inició años atrás, cuando el Dr. Urra comenzó a buscar proteínas que se asociaran físicamente con este sensor. Así, mirando globalmente el genoma, encontró Filamina A, una proteína que se asocia a los microfilamentos de actina y que es responsable de controlar la arquitectura del citoesqueleto y de cómo las células se mueven y cambian su morfología. “De esta manera, el investigador logró demostrar que IRE1 tenía una función nueva que no tenía que ver con el estrés celular, sino con un papel determinante en la dinámica del citoesqueleto”, comenta el Dr. Claudio Hetz.

El codirector de BNI explica que el cerebro se arma y construye por capas, y las neuronas se generan en la base y luego van migrando hacia zonas superiores, formando las distintas capas de la corteza, la zona más grande del cerebro. “Cuando intervenimos IRE1, genéticamente las neuronas se quedan "pegadas" y no avanzan hacia capas superiores, generando un cerebro inmaduro”, explica Hetz.

Para demostrar este nuevo rol, se realizaron muchos estudios en el tubo de ensayo y así esta nueva función se validó en células vivas, y animales como insectos, peces y ratones.

Los análisis sobre citoesqueleto se realizaron junto al Dr. Christian González, director de GERO, y especialista en esta área. En mosca de la fruta, se exploró cómo se movían las células vivas.  Los estudios en pez cebra se hicieron en colaboración con el Dr. Miguel Concha, científico de BNI y GERO, a través de los cuales se indagó en el desarrollo embrionario, observando el movimiento celular en etapas muy tempranas. Similares procesos se estudiaron en el cerebro junto al Dr. Manuel Kukuljan, actual decano de la Facultad de la Medicina de la U. de Chile e integrante de BNI. Por su parte, el Dr. Felipe Court, director del Centro de Biología Integrativa de la U. Mayor e investigador de GERO, también realizó sus aportes en materia de microscopia avanzada.

Respecto a Filamina A, ya se sabe que su regulación en el organismo es fundamental, y que mutaciones en esta proteína están implicadas en la generación de patologías humanas como retrasos cognitivos e intelectuales, debido a problemas durante el desarrollo embrionario, que inducen a una deficiente formación de las capas del cerebro. Uno de estos desórdenes se denomina heterotopía periventricular.  “Cuando hay mutaciones en esta proteína los pacientes presentan convulsiones y problemas cognitivos. En ese contexto, también estudiamos el sensor IRE1 en el desarrollo embrionario del cerebro en ratones y vimos manifestaciones morfológicas similares a cuando se inactiva genéticamente a Filamina A en pacientes, lo que nos indica la importancia de este sensor para el desarrollo del cerebro”, comenta Hery Urra.

Aportes en cáncer y ciencia aplicada

El Dr. Hery Urra estudió bioquímica en la Pontificia Universidad Católica de Valparaíso y luego realizó su tesis de pregrado sobre migración celular en la Universidad de Chile, junto a los Dres. Andrew Quest y Lisette Leyton. Gracias a este proyecto recibió el premio a la mejor tesis de pregrado, entregado por la Sociedad de Biología Celular de Chile y la Fundación Chilena para Biología Celular –al igual como ocurrió con el galardón por su tesis doctoral. Enseguida, realizó su doctorado en Ciencias Biomédicas en la misma casa de estudios, junto a la Dra. Julieta González, y luego, llegó a realizar su tesis de doctorado al laboratorio del Dr. Claudio Hetz, en BNI.

Fue entonces cuando logró enlazar su conocimiento con el área de neurociencias. “Realmente pensamos que IRE1 puede regular la migración celular y, en ese contexto, también creemos que el sensor puede estar involucrado en cáncer y metástasis. Esto, pues se ha visto que IRE es muy importante en el crecimiento celular, y podría estar implicado en la formación de tumores y en procesos de angiogénesis, que permiten nutrir a estas células malignas”, explica el Dr. Urra.

Bajo esa línea, el paso siguiente del investigador, a través de un proyecto al que postuló, es analizar si acaso IRE1  es capaz de promover metástasis en cáncer de mama, piel y cerebro mediante algún mecanismo que facilite mayor migración e invasión. “Y una vez que contemos con ese conocimiento, esperamos estudiar mecanismos para intervenir, los que esperamos también puedan tener un aporte aplicado y en materia de salud”, finaliza el científico.

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