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Chilenos exploran sistema inmune para generar anticuerpos más eficaces

por 5 enero, 2022

Chilenos exploran sistema inmune para generar anticuerpos más eficaces
Se investiga cómo un grupo de compuestos químicos pueden modular la respuesta del sistema inmune, dependiendo del desafío que éste enfrenten. Para ello, indagan en un tipo específico de células, conocidas como NKT, que podría incidir en la cantidad y calidad de los anticuerpos, además de la formación de la memoria inmunológica y la especificidad antígena en el sistema inmune adaptativo. El objetivo del nuevo estudio –en colaboración con el Instituto Milenio IMII y en el que también participan dos universidades de Estados Unidos– es detectar compuestos químicos que puedan activar o inhibir la respuesta de los linfocitos B.
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Investigadores del Instituto de Ciencias Biomédicas (ICBM), de la Facultad de Medicina de la Universidad de Chile, explorarán por los próximos tres años las bases moleculares para la modulación de anticuerpos contra infecciones, alergias y otras enfermedades inflamatorias.

Liderado por el académico del programa de Inmunología, Leandro Carreño, un estudio financiado por Fondecyt busca comprender cómo la activación de un grupo de células conocidas como NKT influye en la respuesta de los linfocitos B, responsables de la generación de anticuerpos y la memoria inmunológica en el sistema inmune adaptativo.

La investigación se realiza en colaboración con el Instituto Milenio de Inmunología e Inmunoterapia (IMII) y también participan laboratorios de dos universidades de Estados Unidos: la de Connecticut y el Albert Einstein College of Medicine.

Su objetivo es detectar compuestos químicos que puedan generar este proceso de activación “diferencial” de las células “Natural Killer T” (NKT, por sus siglas en inglés), una suerte de “sintonía fina”, según precisa el líder del estudio, con el potencial de modificar el comportamiento de los linfocitos B y hacerlos más certeros.

Dicha mediación podría tener efectos importantes en la activación de las células del sistema inmune adaptativo, la producción de anticuerpos y la memoria inmunológica.

“Las células NKT son unas de las que actúan más rápido dentro del sistema inmune y pueden modificar cuál es el resultado de lo que ocurre en la respuesta inmune en general”, explica el Dr. Carreño, también investigador asociado de IMII, quien trabaja desde hace una década, apoyado por distintos instrumentos nacionales e internacionales, en la comprensión de las bases científicas de estos procesos biológicos.

Aunque el potencial de las células NKT para mejorar la acción de los linfocitos B está parcialmente descrito en la ciencia, sus impactos en humanos están pobremente comprendidos aún. Por ello, el equipo de investigadores del ICBM indagará este fenómeno en un modelo animal parcialmente humanizado, y que finalmente será evaluado en líneas celulares de alergias y enfermedades infecciosas.

Activación de la respuesta inmune

La hipótesis que guía la investigación apunta a la posibilidad de generar dos tipos de respuestas en la vinculación entre las células NKT y los linfocitos B: una, proinflamatoria, que promueva una mejor inmunidad viral; y otra, antiinflamatoria, que inhiba la activación de las células B, activando una regulación capaz de reducir los efectos nocivos de esta respuesta.

En un estudio previo, el equipo analizó la relación entre las células Natural Killer y los linfocitos T en el contexto de la alergia, una condición que afecta al 20% de la población mundial. En este trabajo, el equipo de investigadores trabajó para la formulación de un compuesto lipídico que permita evitar el desarrollo de síntomas asociados.

“En nuestro primer Fondecyt nos dedicamos a observar la influencia de estas células NKT sobre los linfocitos T (la otra contraparte de la respuesta inmune especifica), y ahora queremos hacerlo con los linfocitos B, que son los que median la secreción de anticuerpos y se relacionan con la protección de largo plazo. Nos interesa pues en anteriores colaboraciones hemos detectado compuestos químicos que son capaces de influir en su función de distintas maneras”, sostuvo el académico.

“Queremos ver si, al modular esta función, logramos entender el proceso y ver qué ocurre al frenar una respuesta o activarla, lo que puede tener un efecto tanto en el tipo como en la calidad de los anticuerpos que se generan. Creemos que si podemos tener una comprensión racional de estos mecanismos, y de cómo regular sus procesos, tendremos un impacto directo en el desarrollo de vacunas, tratamiento de alergia y enfermedades autoinmunes, además de diversos procesos en que se involucran los anticuerpos, que son muchos”, agregó.

Sintonía fina

El sistema inmune protege al cuerpo de infecciones. Este se compone de dos tipos de mecanismos: la respuesta innata, rápida no específica; y la respuesta adaptativa, menos veloz, pero especializada y específica. Dentro del sistema adaptativo, las células T son las responsables de la respuesta inmune, mientras que las células B activar la producción de anticuerpos.

Ambas células, las T y las B, son claves para dar a la inmunidad adaptativa sus características de especificidad antigénica y memoria inmunológica. El actual proyecto Fondecyt, expone el investigador del ICBM, apunta a “entender la conversación” entre las células NKT con las moléculas responsables de iniciar una respuesta de anticuerpos, como los son los linfocitos B (claves en la respuesta humoral del sistema inmune).

“El objetivo es modular cómo queremos que se produzcan los anticuerpos y cuál es la memoria inmunológica de estas células que se genera, y si, por ejemplo, son de mayor o menor duración. Es decir, estamos hilando fino: queremos ver cómo las células NKT, al ser activadas de distintas formas, pueden influir en la biología de las células B, tanto en su memoria inmunológica, en la cantidad y tipo de anticuerpos que se producen, así como en su calidad, relacionada con la fuerza de unión con que se une el anticuerpo al antígeno”, explicó.

Conocidas como “asesinas naturales”, de acuerdo a su traducción al español, las células NKT tienen la capacidad de tender un puente entre la inmunidad innata y adaptativa y, por lo tanto, modular el resultado de una respuesta inmune. Participan en varios tipos de respuesta inmune, incluida la inmunidad a patógenos y cáncer, alergia y autoinmunidad, según exponen los investigadores.

Para Carreño, se ha demostrado que la activación de este grupo particular de células T puede mejorar la producción de anticuerpos, actuando como células auxiliares no convencionales. Y del mismo modo, evidencia reciente ha igualmente ratificado que pueden mejorar la memoria inmunológica en las células B y la afinidad de los anticuerpos. Sin embargo, aún no se comprende bien cómo las células NKT pueden modular el cambio de perfil de las células B, así como su activación e inhibición.

“Nuestro principal objetivo es evaluar la contribución de las células NKT en la inmunidad de las células B. Dado que la modulación de la respuesta de las células B puede ser para promover o suprimir la inmunidad, proponemos que la activación de las células NKT proinflamatorias mejora la activación de las células B, el cambio de isotipo, la formación de centros germinales y la memoria de las células B, lo que lleva a una mejor inmunidad antiviral; mientras que la activación de las células NKT hacia un fenotipo antiinflamatorio inhibe la activación de las células B y promueve la generación. de células B reguladoras, que pueden conducir a inhibir la inflamación alérgica”, comentó.

Memoria inmunológica

El papel de los células B en el sistema inmune es crucial: son responsables no solo de la reducción de anticuerpos, sino que de una serie de funciones reguladores vinculadas con la mantención de la homeostasis y la tolerancia inmunitaria que son, en definitiva, vitales para mantenerlo saludable y eficaz.

En la búsqueda de esa eficiencia, la producción de anticuerpos es clave, pues contribuye a controlar infecciones neutralizando e induciendo la destrucción de los patógenos que las producen. Sin embargo, estos también pueden ocasionar efectos novios en varias patologías, como los trastornos autoinmunes y las alergias.

Existen varios perfiles de estos, que se conocen como isótopos, involucrados en la destrucción de infecciones virales o bacterianas, pero también en los problemas asociados a la desregulación inmunitaria. Del mismo modo, en algunas patologías, se desarrollaron mecanismos evolutivos de evasión inmune que afectan su función e incluso inducen la generación de anticuerpos poco eficaces que afectan la respuesta de los linfocitos B.

Esto ocurre, por ejemplo, en el virus sincicial.

“En el caso de las enfermedades autoinmunes y alérgicas sería deseable inhibir o desviar la producción de anticuerpos cambiando sus isótopos. La adulación adecuada de las células B podría, en este sentido, ser clave para inmunoterapias efectivas y equilibradas, así como para el diseño de vacunas. Por tanto, las nuevas formas de modular la función de las células B tendrán un enorme potencial”, remarca el inmunólogo de la Universidad de Chile y el Instituto Milenio IMII.

Proyecto de cuatro años

El itinerario de cuatro años del proyecto espera concluir, en su primer año, con la identificación de los mejores compuestos para la modulación de las células B; luego, en los años dos y tres, evaluar de qué manera esta modulación cambia el perfil de los anticuerpos, asomo su calidad y cantidad. Para finalizar, el cuarto año, con una prueba final en modelos preclínicos humanizados de alergia e infección viral.

Lograr esta comprensión sería mucho más útil que solo para impulsar nuevas aplicaciones en el desarrollo de vacunas, asegura el Dr. Carreño, quien apunta, por ejemplo, a condiciones de carácter inflamatoria y la posibilidad de regular la respuesta inmune para minimizar los efectos cuando se producen fenómenos de “super inflamación”.

Eventualmente, la administración de estos potenciales compuestos podría revertir este efecto, aunque para diseñar nuevas terapias comprender la ciencia básica detrás de los procesos inmunológicos es fundamental para la búsqueda de nuevas soluciones terapéuticas. Tal como la alergia tiene una alta incidencia en la población, las enfermedades autoinmunes –incluidas el lupus y la artritis reumatoide– afectan hasta el 5% de la población.

“Cuando uno piensa en una mejor respuesta de anticuerpos, tiene lógicamente una aplicación en vacunas porque si sabemos cómo se modula la respuesta y qué compuesto tiene tal efecto, quizás podemos incorporarlo a la vacuna, algo que se hace en otros casos. Pero también podría tener un impacto en otros contextos, como alergias y enfermedades inflamatorias”, concluye el académico del ICBM

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