El lado valiente de la amígdala: Cómo la dopamina enseña seguridad en el centro del miedo

“Camila vive con el Trastorno Obsesivo-Compulsivo (TOC). Cada vez que tiene un pensamiento intrusivo sobre la muerte de un cercano, debe deshacer su responsabilidad lavándose las manos. En terapia, luego de comprender cómo funciona el TOC, su psicólogo le propone un ejercicio: repetir durante 30 minutos, sin lavarse las manos, la frase ‘Mi psicólogo Vicente morirá mañana en un accidente de auto'”.

“Al comenzar, su ansiedad se dispara: respira con dificultad, siente los músculos tensos y un calor en el pecho la invade. A los cinco minutos rompe en llanto, porque se siente culpable de esta futura muerte, su psicólogo le dice que está siendo muy valiente, que de acuerdo a lo conversado debe continuar. A los 15 minutos su cuerpo comienza a calmarse. A los 20 minutos se siente tranquila y piensa: ‘Tal vez mis pensamientos no tienen ese poder'”.

“En la siguiente sesión confirma que su psicólogo está bien, y por primera vez empieza a dejar de temerle a sus propios pensamientos. Está emocionada porque ya no siente que necesita luchar contra ellos”.

Los miedos pueden adquirirse y extinguirse

Nuestra capacidad de aprender a tener miedo a nuevos estímulos que indican peligro ha sido clave para la supervivencia. Existen al menos tres formas de aprendizaje del miedo: a través de experiencia directa, aprendizaje observacional y mediante instrucciones verbales. Este aprendizaje nos proporciona la ventaja de anticipar y evitar amenazas reales. Sin embargo, este proceso también puede resultar perjudicial al adquirir miedo a estímulos no peligrosos.

Por ejemplo, muchas personas que viven con TOC han aprendido a temer sus pensamientos intrusivos, debido a una malinterpretación: creer que pensar algo inaceptable equivale a hacerlo. Como resultado, tienden a evitar o neutralizar pensamientos intrusivos.

En el Trastorno de Estrés Postraumático se evitan recuerdos intrusivos del trauma, mientras que en el Trastorno de Ansiedad Social se evitan reuniones grupales por miedo a la evaluación negativa. En todos estos casos, se sobreestima el peligro de los pensamientos intrusivos, los recuerdos o la evaluación negativa, que en sí mismos no son peligrosos.

El tratamiento recomendado para estos casos es la terapia de exposición cuyo principio fundamental es la extinción del miedo. Ahora sabemos que así como los miedos pueden adquirirse, pueden extinguirse.

Como se detalla en la historia de Camila, para lograrlo se realiza una exposición repetida al estímulo temido en ausencia de una amenaza real. La persona aprende que el estímulo condicionado que antes predecía peligro ahora predice seguridad, de este modo, dejas de tener respuesta de miedo ante estímulos que antes estaban asociados con estímulos amenazantes. Y este proceso deja una huella al formar una memoria de extinción (en adelante, memoria de seguridad). Hoy en día sabemos que este nuevo aprendizaje no borra la memoria original del miedo, sino que la inhibe y compite con ella.

La luz y la sombra dentro de la amígdala

Se postula que una memoria de seguridad implica la formación de un engrama neuronal, es decir, una huella física del recuerdo en el cerebro. Este engrama se forma mediante el fortalecimiento duradero de las conexiones entre poblaciones de neuronas que se activan durante la experiencia. Posteriormente, la reactivación de ese mismo conjunto neuronal permite recuperar la memoria almacenada.

Una estructura cerebral clave en el aprendizaje del miedo es la amígdala basolateral (en adelante, amígdala). Investigaciones recientes en la amígdala han demostrado que las neuronas involucradas en la formación de engramas de miedo y de seguridad provienen de líneas genéticas distintas, lo que permite identificarlas mediante marcadores moleculares específicos.

Por un lado, las neuronas identificadas por el marcador genético Rspo2 participan en la formación de un engrama de miedo. Por otro lado, las neuronas identificadas con Ppp1r1b participan en la formación de una nueva memoria de seguridad, a través de un engrama neuronal que inhibe la actividad del engrama de miedo, facilitando la extinción del miedo.

La dopamina enseña cuándo ya no hay peligro

Podríamos decir que existe un lado valiente en la amígdala que permite la formación de memorias de seguridad, pero ¿qué impulsa a las neuronas a formar engramas de seguridad? El equipo de investigación de Susumu Tonegawa, en el Instituto de Tecnología de Massachusetts (MIT) demostró que la dopamina, un neurotransmisor asociado con el aprendizaje y la recompensa, activa poblaciones específicas de neuronas en la amígdala vinculadas a la formación de memorias de seguridad.

Esta señal de dopamina facilita la extinción del miedo al indicar que la situación previamente temida ahora es segura. Para demostrar este mecanismo los investigadores realizaron varios experimentos en ratones, los cuales revisaremos a continuación.

Primero observaron que las neuronas que forman engramas de seguridad reciben mayor densidad de conexiones de dopamina que aquellas asociadas con el miedo. También demostraron que las neuronas que forman engramas de seguridad expresaban más receptores de dopamina del tipo 1, lo que sugiere mayor sensibilidad a este neurotransmisor.

El siguiente paso fue hacer que los ratones aprendan a tener miedo a un lugar mediante experiencia directa. Al igual que los humanos, los roedores pueden adquirir miedo por experiencia directa por el mismo proceso, el cual es bien descrito por el condicionamiento clásico.

Este procedimiento, creado por el fisiólogo ruso Iván Pavlov, consiste en asociar un estímulo inicialmente neutro -que por sí solo no genera una respuesta- con estímulos incondicionados, es decir, un estímulo que de manera innata provocan una respuesta fuerte sin necesidad de aprendizaje.

Por ejemplo, si tomas una batería de 9 voltios y haces contacto con ambos polos usando la lengua, recibirás una descarga eléctrica leve que naturalmente genera una respuesta de miedo. Si se presenta un estímulo neutro, como un sonido agudo, y luego la descarga y esto se repite varias veces, aprenderás a asociar ambos estímulos.

El sonido agudo se convertirá en un estímulo condicionado capaz de provocar respuestas de miedo por sí solo. Es decir, si se presenta un sonido agudo anticiparás la llegada de una descarga eléctrica, y tu cuerpo reaccionará automáticamente con una respuesta de miedo, incluso aunque no llegue la descarga eléctrica.

Este mismo principio fue utilizado por los investigadores para que los ratones aprendieran y luego desaprendieran el miedo a una caja en tres días. El primer día, los ratones fueron retirados de sus jaulas y colocados en una caja de condicionamiento, en donde recibieron descargas eléctricas leves. Como resultado, la caja adquirió un valor emocional negativo. Finalmente, los ratones volvieron a sus jaulas de origen.

En el segundo día, se llevó a cabo la extinción del miedo. Los ratones fueron expuestos nuevamente a la caja, pero esta vez sin descargas eléctricas. Inicialmente, debido al aprendizaje del día anterior, los ratones mostraron una respuesta típica de miedo anticipando el peligro llamada congelamiento, en la que se quedan completamente quietos, pero tras unos 15 minutos comenzaron a relajarse disminuyendo el congelamiento, dado que no había peligro.

Durante esta fase se observó que la liberación de dopamina en las neuronas que forman engramas de seguridad aumentaba justo cuando los ratones dejaban de congelarse. Esto se midió con fotometría de fibra, una técnica que permite visualizar la actividad de neurotransmisores en tiempo real. De este modo, confirmaron que la actividad de la dopamina en la amígdala realmente se correlaciona con la extinción del miedo.

En el tercer día, para evaluar que la memoria de seguridad persiste en el tiempo, volvieron a exponer a los ratones a la caja y observaron que los ratones mantuvieron una baja respuesta de congelamiento. Sorprendentemente, los ratones que lograron reducir más eficazmente su miedo fueron también aquellos que presentaron la mayor liberación de dopamina en las neuronas que forman engramas de seguridad en la amígdala.

Rol causal de la dopamina en la memoria de seguridad

Finalmente, para demostrar que el aumento de dopamina en la amígdala causa la extinción del miedo (y no es solo una correlación) el equipo utilizó optogenética, una técnica que permite evaluar causalidad al activar o inhibir partes precisas del cerebro al usar estimulación por luz.

Esto se logra al introducir previamente genes que las hacen sensibles a la luz. En el segundo día, confirmaron que al activar artificialmente las conexiones dopaminérgicas hacia las neuronas que forman engramas de seguridad aceleró la extinción del miedo. En cambio, al inhibir las entradas dopaminérgicas en las neuronas que forman engramas de seguridad deterioró la extinción del miedo.

Curiosamente, estimular la dopamina en las neuronas que forman engramas de miedo podían reactivar el miedo incluso sin una nueva amenaza. Estos resultados sugieren que la dopamina actúa como una “señal de enseñanza” que permite a las neuronas de seguridad actualizar el significado de los estímulos, promoviendo el aprendizaje de que “ya no hay peligro”.

Futuras direcciones y aplicaciones clínicas

A pesar de que este circuito dopamina-amígdala es clave, es importante resaltar que las memorias de seguridad se almacenan en múltiples regiones cerebrales funcionalmente conectadas, y que cada conjunto de células engrama contribuye al almacenamiento de esa memoria global.

Los hallazgos de esta investigación respaldan modelos clínicos como el de aprendizaje inhibitorio de Michelle Craske. Este modelo sostiene que la terapia de exposición no elimina la memoria de miedo original, sino que crea una nueva memoria de seguridad que la inhibe.

Este modelo enfatiza la importancia de exponerse a los temores sin disminuir artificialmente la expectativa de peligro (por ejemplo, a través de razonamientos tranquilizadores o evitaciones activas). La clave del aprendizaje está en el error de predicción, es decir, la discrepancia entre lo que se teme y lo que realmente ocurre.

En la historia de Camila, al enfrentar su pensamiento temido sin realizar el ritual que solía usar para neutralizarlo, anticipa una catástrofe (la muerte de su psicólogo), pero esta no ocurre. Esta discrepancia entre lo que esperaba y lo que realmente sucede favorece la liberación de dopamina y facilita la formación de una memoria de seguridad duradera, en sintonía con los mecanismos neuronales revisados en este artículo.

Artículo Original:

Dopamine induces fear extinction by activating the reward-responding amygdala neurons. Enlace del artículo: https://doi.org/10.1073/pnas.2501331122

*Este artículo surge del convenio con el Centro Interdisciplinario de Neurociencia de la Universidad de Valparaíso (CINV).

Glosario:

• Amígdala: Estructura en forma de almendra ubicada en lo profundo del cerebro, fundamental para detectar amenazas y generar respuestas emocionales como el miedo.
• Amígdala Basolateral (BLA): Subregión de la amígdala que participa en el aprendizaje de asociaciones entre estímulos y emociones.
• Condicionamiento: Proceso de aprendizaje mediante el cual un estímulo inicialmente neutro (Estímulo condicionado) adquiere valor emocional (como miedo o placer) al asociarse repetidamente con un estímulo significativo (Estímulo incondicionado), como una descarga eléctrica.
• Extinción: Forma de aprendizaje en la que una persona o animal aprende que un estímulo que antes predecía una amenaza ya no representa peligro. No elimina el miedo original, pero forma una nueva memoria que lo inhibe.
• Engramas: Conjunto específico de neuronas y sus conexiones que han sido modificadas por una experiencia, y que almacenan la representación física de una memoria. Pueden ser reactivadas para evocar dicha memoria.
• Ppp1r1b⁺: Neuronas de la amígdala basolateral que expresan el gen Ppp1r1b (también conocido como DARPP-32), y que están asociadas con la codificación de seguridad y la inhibición del miedo.
• Rspo2⁺: Neuronas de la amígdala basolateral que expresan el gen Rspo2, y que están involucradas en la codificación del miedo y en comportamientos defensivos.
• Optogenética: Técnica que permite activar o inhibir neuronas específicas usando luz, mediante la introducción de proteínas sensibles a la luz en esas células.