Es posible restaurar los sentidos utilizando cerebros híbridos

Todos los animales poseen características que los hacen únicos y envidiables para los seres humanos. Se sabe que murciélagos y delfines tienen el sentido de la ecolocalización, un sistema de orientación basado en el sonido. Otros animales, como el águila real, poseen un desarrollo excepcional de la agudeza visual, lo que les permite detectar un conejo a más de dos kilómetros de distancia. Y, aunque parezca increíble, el animal con el sentido del olfato mejor desarrollado es el elefante africano, capaz de reconocer fuentes de agua a más de 19 kilómetros.

El desarrollo tan variado de los sentidos entre especies ha despertado gran curiosidad en la investigación de la medicina regenerativa, donde uno de los objetivos es crear circuitos neuronales interespecie que puedan restaurar o mejorar la función de un cerebro dañado. Este objetivo presenta diversas complicaciones, ya que, al igual que los sentidos y el tamaño de los animales, el tamaño del cerebro, el desarrollo del sistema nervioso y la composición celular varían considerablemente entre las especies. Por lo tanto, desarrollar técnicas o investigaciones que superen estas diferencias podría generar avances importantes en la recuperación de funciones cerebrales afectadas por trastornos del desarrollo, el envejecimiento y enfermedades degenerativas.

Este reto fue asumido por investigadores de diferentes universidades y centros de investigación, liderados por la dra. Kristin Baldwin de la Universidad de Columbia, quienes lograron crear un cerebro quimérico. En la mitología griega, una quimera es un monstruo híbrido con partes de león, cabra y dragón. En biología, sin embargo, una quimera es un individuo que posee células o tejidos de dos o más organismos. En este caso, los investigadores crearon un cerebro de ratón con neuronas de rata. Aunque para muchos estos roedores solo se diferencian en tamaño, pertenecen a especies distintas, separadas por entre 20 y 30 millones de años de evolución. Quizás sea más fácil compararlos con los caninos, como los perros y los zorros, o con los felinos, que incluyen desde gatos domésticos hasta tigres.

El objetivo de crear un cerebro quimérico fue insertar neuronas olfativas de rata en el cerebro de ratones, con el fin de entender la flexibilidad del cerebro para integrar neuronas de otro individuo y determinar la funcionalidad de estas nuevas neuronas implantadas. Entonces, surge la pregunta: ¿cómo lo lograron? Utilizaron una metodología llamada complementación de blastocistos quiméricos, que consiste en utilizar células madre pluripotentes de rata, es decir, células que pueden convertirse en diferentes tipos de células de un organismo, e inyectarlas en blastocistos de ratón (estructuras embrionarias que se forman alrededor de tres días después de la fecundación). Posteriormente, los blastocistos se transfirieron a úteros de madres sustitutas para completar el desarrollo. Esto produjo organismos quiméricos con contribución aleatoria de ambas especies en áreas del cerebro relacionadas con el olfato, como el bulbo olfatorio (una estructura que procesa la información olfativa) y la corteza piriforme (involucrada en el reconocimiento de olores), entre otras.

Una de las preocupaciones de los científicos fue la diferencia en el desarrollo entre el cerebro de rata y el de ratón, ya que sus cerebros se desarrollan en diferentes líneas temporales. Por ejemplo, la corteza cerebral se caracteriza por tener seis capas, pero en el cerebro de rata, estas capas se desarrollan uno o dos días más tarde que en el cerebro de ratón. Sorprendentemente, en estos animales quiméricos, las neuronas de rata en el cerebro de ratón se sincronizaron y adoptaron el ritmo de desarrollo de los circuitos neuronales de ratón.

Otra diferencia entre los cerebros de rata y ratón es que sus neuronas pueden utilizar diferentes moléculas o proteínas para comunicarse. Para evaluar las conexiones funcionales en el cerebro quimérico, los investigadores emplearon técnicas como la optogenética y la electrofisiología en áreas como la corteza y el hipocampo. Mediante la optogenética, utilizaron luz azul para estimular específicamente una neurona de rata, y con la electrofisiología midieron los cambios eléctricos que ocurrieron tanto en esa neurona como en otras neuronas de ratón conectadas a ella. Los resultados demostraron que las neuronas de rata formaron sinapsis funcionales con las neuronas de ratón, lo que indica que ambos tipos de neuronas pudieron transmitir información entre sí.

Resueltas estas diferencias, los científicos se propusieron determinar si era posible restaurar la funcionalidad del olfato una vez que las neuronas involucradas en el sistema olfativo de los ratones dejaran de ser funcionales. Es importante explicar que la sensación de olor se genera en neuronas específicas llamadas neuronas sensoriales olfativas (NSO), que se encuentran en el epitelio olfatorio, un tejido dentro de la cavidad nasal. Estas NSO envían proyecciones hacia el bulbo olfatorio, que procesa la información de los olores y la transmite al cerebro.

En ratas y ratones, el tamaño del bulbo olfatorio es diferente debido a la cantidad de genes de receptores olfatorios: los ratones tienen aproximadamente 1100, mientras que las ratas poseen 1200, lo que explica por qué el bulbo olfatorio de las ratas es más grande y por qué tienen mejor olfato. Por tanto, se evaluó si el sistema olfatorio de las ratas podría restaurar la funcionalidad del olfato en ratones con daño en su sistema olfatorio.

Para ello, los científicos inutilizaron las NSO de los ratones utilizando dos métodos: destrucción selectiva y silenciamiento. La destrucción de las NSO redujo drásticamente el tamaño del bulbo olfatorio y otras estructuras relacionadas con el olfato, mientras que el silenciamiento solo redujo levemente su tamaño.

Primero, los investigadores evaluaron si era posible rescatar la funcionalidad olfativa entre ratones de la misma especie (ratón-ratón). Para esto, realizaron un experimento conductual sencillo: colocaron a los ratones en una caja con una galleta enterrada y midieron el tiempo que tardaban en encontrarla. Los ratones quiméricos ratón-ratón con NSO destruidas o silenciadas recuperaron su capacidad olfativa, similar a los ratones con NSO intactas, demostrando que es posible restaurar circuitos funcionales dentro de la misma especie.

El siguiente desafío fue determinar si los cerebros quiméricos rata-ratón podían restaurar el olfato. Al evaluar el tamaño del bulbo olfatorio de los ratones quiméricos, encontraron que era levemente mayor que en los ratones normales, lo que sugería una posible funcionalidad. Sin embargo, la pregunta clave era qué tan bien funcionaría el sistema. Al repetir el daño en las NSO de ratones quiméricos y utilizar el mismo experimento conductual, se descubrió que las neuronas de rata restauraron con éxito la capacidad de encontrar la galleta en ratones cuyas NSO habían sido destruidas, pero no en aquellos donde las NSO solo fueron silenciadas. Esto sugiere que es necesario eliminar las neuronas no funcionales para permitir que las neuronas de rata asuman la funcionalidad, un hallazgo clave sobre la plasticidad neuronal interespecie en la restauración de los sentidos, como el olfato.

Este trabajo ofrece resultados prometedores en la restauración funcional de conexiones neuronales dañadas, mostrando que no solo es posible entre individuos de la misma especie, sino también entre especies diferentes. A pesar de las diferencias entre estos animales, las neuronas demostraron adaptarse al cerebro de otra especie y funcionar cuando las neuronas nativas estaban dañadas, lo que da esperanza para la medicina regenerativa. Sin embargo, es necesario ser cautos, ya que la técnica de complementación de blastocistos distribuye aleatoriamente las células en el cerebro del ratón. Los investigadores ya están trabajando en mejorar la técnica para dirigir la inserción de células interespecie en áreas cerebrales y tipos celulares específicos. Además, esta técnica se aplica en etapas embrionarias, lo que plantea dilemas éticos si se considera su uso en humanos. A futuro, estos resultados podrían aplicarse en primates, abriendo nuevas posibilidades para el tratamiento de enfermedades degenerativas y la restauración de sentidos como la visión y la audición.

Artículo original: 

Functional sensory circuits built from neurons of two species. 

*Este artículo surge del convenio con el Centro Interdisciplinario de Neurociencia de la Universidad de Valparaíso.