Epigenética ¿Una nueva forma de herencia?

En las clases de biología aprendemos que heredamos nuestras características de nuestros padres a través del ADN, una molécula presente en todos los organismos y considerada el “manual de instrucciones” de cada célula. En este contexto, se nos enseña el llamado dogma central de la biología, que podemos definir como “una proposición tenida por cierta y como principio innegable”. 

En términos simples, este dogma plantea que el ADN (una molécula de dos hebras de la familia de los ácidos nucleicos) contiene las instrucciones para generar mensajes en forma de ARN (una molécula de hebra única de la misma familia), que permiten la producción de proteínas, compuestas por aminoácidos (otra familia química). Estas proteínas se expresan de manera diferencial en nuestros tejidos y células. 

El dogma también sostiene que el ADN es la principal unidad heredable, lo que ha llevado a entregarle una mayor importancia a los genes y menor atención a los fenotipos, es decir, a las características observables que resultan de la expresión de los genes en su interacción con el ambiente. Esto tiene profundas implicancias en cómo entendemos la evolución: un flujo de información simplificado no considera las interacciones entre los genes con el ambiente, o como los distintos niveles de organización – genes, células, organismos, comunidades y ecosistemas – pueden influir en la vida. 

Sin embargo, existe amplia evidencia empírica describiendo sorprendentes “mensajes” heredables más allá del ADN, los cuales reflejan el ambiente en el que viven o interactúan los organismos. Por ejemplo, en ratones se ha observado que pequeños fragmentos de ARN en el esperma, pueden transmitir trastornos metabólicos a la siguiente generación, o incluso aumentar las probabilidades de desarrollar síntomas depresivos en los hijos. 

En una gran variedad de organismos modelo, se ha evidenciado este tipo de herencia mediada por ARN pequeños, así como también la influencia de la compactación del ADN mediante la cromatina (una estructura formada por ADN y proteínas, que permite enrollar y organizar la molécula de ADN dentro del núcleo celular). 

Es como si, además de heredar un manual de instrucciones, también recibiéramos “patrones” o “hábitos” directamente de nuestros padres y abuelas, pero a nivel molecular.

Esta forma de herencia es conocida como “epigenética” El término proviene del griego “epi” (ἐπί), que significa “sobre” o “además de”, y “genética” (γενετικός), que se refiere al estudio de los genes. Por lo tanto, la epigenética puede entenderse como aquello que está “por encima” o “además de” la información genética. 

Investigadores liderados por Matthew Eroglu (Universidad de Toronto) publicaron en Nature (octubre 2024) que, en el gusano nemátodo Caenorhabditis elegans, existen estructuras proteicas del tipo amiloide (proteínas que no adquieren su conformación funcional habitual y que, en cambio, generan agregados con apariencia de depósitos fibrosos) las cuales se transmiten de padres a hijos y afectan el desarrollo sexual de la progenie. 

Cabe destacar que este gusano es hermafrodita, es decir posee órganos reproductivos tanto masculinos como femeninos, ya sea de forma simultánea o secuencial. Esto le permite producir tanto gametos masculinos (espermatozoides) como femeninos (óvulos). 

Según los autores, se describen “estructuras proteicas similares a amiloides, heredables y estables” en las células germinales de los gusanos. Estas pequeñas “gotitas” o fibras, observables en el citoplasma de los óvulos maduros, se depositan posteriormente en el embrión y persisten en todos los tejidos del gusano adulto, generando un tipo de «memoria» que se transmite durante más de veinte generaciones. 

De hecho, el estudio señala que alterar estas estructuras –ya sea por mutaciones genéticas, cambios en la temperatura o fármacos específicos– provoca modificaciones en las características heredadas. Es decir, al perturbar la formación de estas estructuras, la herencia y el rasgo observable desaparecen.  

Normalmente, el cuerpo cuenta con un sistema de “control de calidad” de proteínas llamado proteasoma: un conjunto de proteínas encargado de eliminar aquellas proteínas que no están bien plegadas, especialmente ante situaciones de estrés celular, como temperaturas elevadas. Estos factores actúan como “guardianes” dentro del sistema de reciclaje proteico de la célula. 

En el gusano sano, las proteínas descubiertas son MSTR-1 y MSTR-2. Estas mantienen niveles bajos o normales de los agregados amiloides, lo que permite que las células germinales generen espermatozoides y óvulos en el momento adecuado. Pero cuando estas proteínas faltan (debido a mutaciones en los genes mstr-1 y mstr-2), el sistema proteosomal pierde selectividad. En ese caso, los amiloides heredables se acumulan de generación en generación, y las células que normalmente habrían sido espermatozoides se convierten en óvulos funcionales. 

En otras palabras, al “romperse el supervisor”, el desecho proteico se transforma en instrucciones adicionales: como consecuencia, las siguientes generaciones de gusanos hermafroditas muestran cada vez más hembras a costa de machos.

Pero ¿cómo funciona este fenómeno?

Los experimentos fueron clave para intentar dilucidar el proceso. Por ejemplo, los científicos aislaron los agregados amiloides de gusanos que ya habían sido convertidos en hembras e inyectaron esos agregados proteicos en gusanos hermafroditas “sanos”. El resultado fue sorprendente: los gusanos inyectados tuvieron descendencia claramente más «feminizada». Es decir, se logró reproducir el mismo efecto sexual únicamente transfiriendo estas estructuras proteicas mal plegadas. 

Del mismo modo, los investigadores observaron que estas transformaciones se podían revertir: si se fortalecía la actividad del proteasoma o se aplicaban compuestos capaces de disgregar los amiloides, la descendencia recuperaba su fertilidad normal. 

Por otro lado, demostraron que este “guardián de calidad” actúa de forma específica, modificando los niveles del determinante sexual GLD-1, una proteína que orienta las células germinales hacia la espermatogénesis. La pérdida de esta selectividad en la degradación provoca la expresión ectópica de GLD-1, lo que conlleva una mayor degradación del factor terminal determinante del sexo, TRA-1, cuya regulación depende de la actividad de GLD-1.

En resumidas cuentas, esto impide la espermatogénesis y redirige el destino sexual de las células germinales hacia la ovogénesis, lo que lleva a la esterilidad de los gusanos hermafroditas. 

Los investigadores proponen que ciertos agregados proteicos heredados (similares a los amiloides) podrían transmitirse de generación en generación gracias a su capacidad de “auto-moldearse”. Estos agregados, presentes junto a proteínas como VIT-2 (relacionada con el vitelo o yema de huevo), se depositan en las células germinales y actúan como una especie de memoria molecular que influye en el desarrollo sexual de los descendientes. 

Además, sugieren que estos amiloides parentales podrían modificar el sistema de reciclaje de proteínas en generaciones posteriores, afectando la cantidad y tipo de proteínas que se expresan en cada ciclo reproductivo. En otras palabras, se plantea un mecanismo en bucle por el cual estas estructuras se propagan y moldean la herencia.

Es importante decir que estudios previos ya habían demostrado que proteínas del vitelo pueden traspasarse del intestino a la gónada en gusanos, afectando el desarrollo de los hijos y su respuesta ante la escasez de alimento. 

¿Por qué es tan importante este descubrimiento?

Este hallazgo reabre preguntas fundamentales sobre la herencia y la adaptación. Según el estudio, la transmisión de este “recuerdo epigenético proteico” podría permitir que el desarrollo de los organismos se sincronice con las condiciones del ambiente, favoreciendo una mejor adaptación (como ajustarse a la temperatura). 

Los autores incluso sugieren que este mecanismo podría tener implicancias en humanos. Muchos rasgos familiares y enfermedades, como ciertas formas de diabetes, Alzheimer o trastornos psiquiátricos como la bipolaridad, no se explican completamente a través de los genes. A este fenómeno se le conoce como “heredabilidad perdida”. 

Cabe destacar que este hallazgo fue fortuito, ya que ocurrió durante una búsqueda de mutaciones y no en animales silvestres. Por lo tanto, es poco probable que este fenómeno de desequilibrio en el desarrollo sexual se observe en la naturaleza, dado que los animales afectados tienden a perder fertilidad con el paso de las generaciones, lo que impide que el rasgo se mantenga en la especie. 

Aun así, este estudio desafía nuestra visión clásica de la herencia. Muestra que la información no genética –transportada por agregados proteicos tipo amiloide– puede transmitirse a la progenie y afectar rasgos relevantes. 

Como señala el artículo, se trata de un nuevo modelo de “herencia basada en proteínas estables” que podría tener implicancias amplias en nuestra comprensión de la biología. Un paradigma similar ya había sido observado en hongos, a través de priones: otro tipo de agregado proteico capaz de inducir la malformación de otras proteínas.

Queda por descubrir hasta qué punto procesos similares ocurren en otros animales (¡incluso en humanos!), y qué tipos de estrés ambiental podrían gatillar la formación de estos agregados, o qué otros fenotipos podrían verse afectados, como el desarrollo de ciertas enfermedades.

Por ahora, este hallazgo representa un primer paso emocionante para comprender la «memoria» más allá de los genes.

Fuentes:

• Noncanonical inheritance of phenotypic information by protein amyloids. 
• Yolk gene function and regulation in Caenorhabditis elegans. 
• Prions are a common mechanism for phenotypic inheritance in wild yeasts.

*Este artículo surge del convenio con el Centro Interdisciplinario de Neurociencia de la Universidad de Valparaíso (CINV).