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Investigadores detectan un mecanismo natural antiparasitario en la placenta humana

por 5 abril, 2019

Investigadores detectan un mecanismo natural antiparasitario en la placenta humana
Investigación liderada por académica de la Facultad de Medicina, Ulrike Kemmerling, analizó cómo patógenos intentan atravesar barreras anatómica protectora del feto. El parásito Trypanozoma cruzi, causante de la enfermedad de chagas, activa el recambio celular de una zona de la placenta que dificulta la transmisión.
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Una investigación del Instituto de Ciencias Biomédicas de la Universidad de Chile (ICBM) detectó un mecanismo natural antiparasitario en la placenta humana que podría ayudar a mejorar la comprensión de las barreras protectoras de este y otros órganos ante infecciones causadas por determinados patógenos.

El estudio, formulado en colaboración con científicos latinoamericanos y europeos, exploró la respuesta de la placenta ante la infección por dos parásitos causantes de enfermedades de alta prevalencia: el trypanozoma cruzi (chagas) y el toxoplasma gondii (toxoplasmosis).

“Durante el embarazo, la placenta tiene diversas funciones que la convierten en un súper órgano”, explica la científica líder del estudio, la académica de la Facultad de Medicina de la U. de Chile, Ulrike Kemmerling. En relación a su función como barrera ante patógenos, su principal conclusión fue que el recambio celular del trofoblasto, que es parte de la barrera placentaria, es parte de la respuesta inmune innata local de la placenta.

“Conocer cómo se defiende la placenta ante múltiples patógenos podría dar luces para en el futuro mejorar los mecanismos de defensas de éste u otros órganos, identificando blancos terapéuticos, nuevas moléculas para el diagnóstico o marcadores que indiquen la probabilidad de que el feto pueda adquirir una enfermedad”, agrega la investigadora.

Ulrike Kemmerling

Virulencia versus inmunidad

La probabilidad de infección de un patógeno, ya sea virus, bacteria, hongo u otro, depende, por un lado, de la herramientas de infección (factores de virulencia) con la que invade al hospedero, y, por otro, de los mecanismos con los que este se defiende. Uno de ellos es el del recambio epitelial, que representa uno de los mecanismos de inmunidad más elementales.

“Los epitelios de revestimiento cubren las superficies corporales y las células que forman estos epitelios sufren un recambio constante, tal como ocurre en la piel. Es uno de los mecanismos más básicos de defensa en los seres humanos porque cualquier agente infeccioso antes de invadir tiene que adherirse. Entonces si tengo un patógeno pegado, en una superficie que está escamándose constantemente, los patógenos también se van”.

El estudio observó cómo el parásito vinculado con la enfermedad de Chagas induce, en el tejido placentario, todos los procesos celulares asociados al recambio epitelial: proliferación, diferenciación y muerte programada de las células.

Esto también ocurre en la placenta, donde la superficie de revestimiento recambiable se denomina trofoblasto. En el estudio, este epitelio placentario demostró tener un comportamiento particular ante el parásito causante de la enfermedad de chagas, una condición considerada como desatendida por la OMS y que en los últimos años se ha puesto en la mira de los países desarrollados.

La infección se transmite por diferentes vías: una, vectorial, a través de insectos vectores denominados comúnmente la vinchuca; y congénita, de madre infectada a hijo, a través de la placenta, entre otros. En esta última, el parásito debe atravesar la barrera placentaria para llegar al feto en gestación.

“Que sea una enfermedad tropical desatendida significa, en otras palabras, afecta a gente pobre en países pobres. Y por eso la industria farmacéutica no tiene mucho interés en desarrollar nuevos fármacos. Sin embargo, por los fenómenos migratorios, su variable congénita es muy importante porque es la responsable de que la enfermedad haya aparecido fuera de su zona endémica, que es Latinoamérica”, señala Kemmerling.

España es uno de los países más afectados en la Unión Europea, que financió una de las colaboraciones de esta investigación, específicamente en Bélgica (también formaron arte investigadores de Uruguay, Argentina y Colombia). La científica del ICBM detalla que la transmisión vertical tiene una tasa relativamente baja, entre el 1% y el 10%, pero no se conocer con exactitud los mecanismos moleculares por los que ocurre.

“La fisiolopatología exacta pasa de la madre sangre materna a la vía fetal no se conoce con exactitud pero se sabe que depende de factores relativos al parásito, la placenta y el sistema inmune de la madre y el feto que está en desarrollo. De esos componentes, la placenta es la menos estudiada”.

La segunda línea de investigación se enfocó en el Toxoplasma gondii, el protozoo causante de la Toxoplasmosis. Esta enfermedad se produce por la infección este parásito que se encuentra en las heces de los gatos y el agua contaminada. Puede causar complicaciones graves a las mujeres embarazadas –si la primera infección ocurre durante el embarazo– y las personas con sistema inmunológico débil.

“Es uno de los parásitos más exitosos a nivel mundial: cuando la infección ocurre en la gestación, la tasa de transmisión es del 70 u 80%”, precisa.

Inducción de inmunidad

El propósito inicial de la investigación fue explorar cómo se desarrollaban los procesos de infección del parásito en tejidos. La ciencia se ha enfocado, explica la investigadora, en acumular conocimiento sobre la infección de células individuales, pero no en tejidos. Estos se forman de diferentes tipos de células y matrices extracelulares (como el colágeno) y por ende constituyen un ambiente mucho más complejo para los patógenos.

La placenta, en este sentido, surgió como un modelo adecuado de exploración de tejido, intermedio entre análisis pre clínicos en humanos y modelos animales en laboratorio. “Nos dimos cuenta, primero, que no es fácil infectar placenta”, cuenta la Dra. Kemmerling. Se requirieron concentraciones cercanas a los cien mil parasitos para lograr respuestas en los sistemas defensivos del órgano.

El proceso de análisis comenzó con la estandarización de los modelos de explante de la placenta, el cálculo de dicha concentración mínima requerida para reproducir una infección y los tempos mínimos en que la placenta podía tolerar la presencia de los patógenos. Así, analizando con métodos histoquímicos e inmunohistoquímicos cada componente de la barrera placentería lograron establecer los impactos sobre las diversas capas.

Para los dos patógenos, las respuestas eran disímiles: mientras Trypanosoma cruzi inducía la activación del recambio celular del trofoblasto, dificultando la infección en la placenta, el Toxoplasma gondii destruía la capa protectora, activando enzimas que degradaban el colágeno protector bajo la superficie y atravesando, finalmente, la barrera placentaria. En un contexto real, infectaría con mayor facilidad, por tanto, al feto.

La científica explica que “cuando se hace un estudio del músculo cardíaco de pacientes que mueren por una cardiopatía chagásica, dentro de la célula cardíaca se observan nidos de parásitos, es algo característico, tejidos infectados por estos nidos de hasta cien parásitos. No ocurre lo mismo en la placenta. Solo al retirar químicamente el trofoblasto, previa infección experimental en explantes de placenta, se pueden detectar los nidos. De ahí surge la idea de su importancia en la defensa antiparasitaria”.

Lo destruye todo

Ambos parásitos tienen múltiples factores de virulencia que pueden provocar alteraciones tanto a nivel molecular y celular como en el tejido. Esta capacidad infectiva también dependerá de las cepas: en el caso de Toxoplasma gondii, éstas se agrupen en tres niveles y en cada una de ellas se describen entre cinco o diez cepas distintas.

En Trypanoso es mucho más complejo, pues se agrupa en siete unidades y cada una dpuede tener miles de cepas y clones distintos. Las distintas cepas tienen ademas diferencias en cuanto a la patologia que causan: digestivo y cardíaco. Este último es el más frecuente en Chile.

Trypanosoma cruzi induce en la placenta un perfil de citoquina –proteínas regulatorias de la respuesta inmune– pro-inflamatorio. “La inflamación es la parte de la respuesta inmune, en este caso es favorable y hace que la respuesta ante el patógeno sea buena”.

Esto no ocurre en el caso de Toxoplasma gondii: no induce respuesta pro-inflamatoria y las defensas se reducen, aun ante las mismas condiciones de concentración de patógenos, por lo que esta ausencia de respuesta defensiva también explicaría el éxito infeccioso de este patógeno.

“En la placenta, debajo del trofoblasto está el tejido conectivo que posee una matriz extracelular compuesta principalmente por colágeno que es parecido al de la dermis, donde están los capilares fetales. Los patógenos tienen que atravesar todo eso para llegar de la sangre materna a la fetal. Y el ‘Toxo’ es capaz de destruirlo todo”, enfatiza la Dra. Kemmerling.

Sin embargo, ahora falta explicar cómo ocurre ese proceso y por qué la inducción de una activación defensiva se produce en un caso y en otro no: y es allí donde se han embarcado en un nuevo estudio, con el cual este laboratorio, alojado en el programa de Anatomía y Biología del Desarrollo de ICBM, espera contribuir a buscar una respuesta.

Su propósito: encontrar los mecanismos de regulación celular que el parásito induce en la placenta para fortalecer la protección de la barrera placentaria. “Nos vamos a enfocar en micro RNA para ver cómo se regula la expresión génica de estos diversos factores involucrados en el recambio epitelial que causa el parásito en la placenta (Por: Luis Francisco Sandoval. Agencia Inés Llambías Comunicaciones).

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