Salud
La doctora en ciencias biológicas Mei-Li Díaz está investigando cómo la respuesta celular al estrés está implicada en la reacción de tipo psicológico. Plantea, en su artículo, que manipular la homeostasis de las proteínas “es un posible objetivo novedoso para promover la resiliencia al estrés”, en un escenario en que los fármacos para enfermedades psiquiátricas ya tienen cerca de cuatro décadas y sólo alivian los síntomas de estas. Este trabajo es financiado actualmente por el Departamento de Defensa de Estados Unidos.
Encontrar una terapia que pueda revertir los síntomas del estrés es el camino que espera desarrollar Mei-Li Díaz Hung, doctora en ciencias biológicas e investigadora del Instituto de Neurociencia Biomédica (BNI), de la Facultad de Medicina de la Universidad de Chile.
La bioquímica de la Universidad de La Habana (Cuba) está investigando las vías celulares involucradas en la respuesta al estrés. Algunos de sus resultados los detalla en su artículo “Proteostasis y resiliencia: en la interfase entre el estrés individual y el intracelular”, publicado recientemente en la revista Trends in Endocrinology and Metabolism y fruto de un trabajo financiado, entre otros, por Fondecyt y la Fuerza Aérea de Estados Unidos a través del Departamento de Defensa.
La doctora Díaz es investigadora independiente en el BNI, amparada en un programa de apoyo a investigadores jóvenes que desarrollan sus propios proyectos apoyada por investigadores más establecidos.
Díaz Hung explica su interés en esta temática: “Hoy se está dando mucha atención a la salud mental. De hecho, en Chile, la depresión y este tipo de problemas constituyen la primera causa de licencia médica, por lo que es muy relevante estudiar dichas enfermedades. Además, con la pandemia de covid-19 aumentó mucho su prevalencia en la población”.
En su trabajo, la científica de BNI, apoyada también por la Agencia Nacional de Investigación y Desarrollo de Chile, explica que “los datos epidemiológicos también indican que el estrés y la escasa interacción social aumentan el riesgo de desarrollar demencia”.
A ello se suma -indica el artículo- que “en los humanos, la respuesta al estrés tiene una alta variabilidad entre los individuos, y mientras que la mayoría de los sujetos se recuperan de una fuerte exposición al estrés y demuestran resiliencia al estrés, muchos otros son vulnerables y desarrollan depresión ansiedad o síntomas de estrés postraumático”.
Las pruebas actuales “apoyan la existencia de mecanismos neurobiológicos” que garantizan dicha respuesta adaptativa, se añade.
En este contexto -se afirma en el trabajo-, “la comprensión de los factores que subyacen a la resiliencia individual al estrés y a la enfermedad es clave para desarrollar intervenciones que mantengan nuestro bienestar”.
Al respecto, la investigadora sostiene: “Sabemos que todos los trastornos de ansiedad y depresión se cruzan con trastornos de la actividad sináptica, produciéndose a largo plazo problemas de memoria, cambios en el ánimo, situaciones que se generan por la afectación de los circuitos celulares involucrados”.
Y añade: “Está muy estudiada en estos cambios la función de los organelos intracelulares como las mitocondrias y se sabe que están involucradas vías de inflamación, pero no conocemos cómo la respuesta celular al estrés está implicada en la respuesta al estrés psicológico. Conocer esto es el propósito de nuestro trabajo en el instituto”.
En cuanto al foco del trabajo investigativo, Díaz Hung expone: “Nos hemos enfocado en las proteínas mal plegadas, que es una vía de señalización intracelular de respuesta propia del estrés de las células y que se produce cuando hay una carga o sobrecarga de proteína en el retículo endoplasmático (red de membranas dentro de la célula a través de la cual se mueven las proteínas y otras moléculas). Esta vía celular responde a ese estrés y permite mantener la salud de las proteínas celulares”.
La doctora en ciencias biológicas explica que se han centrado en dicha vía “porque está muy bien conservada a lo largo de la evolución de las células eucariotas y la respuesta al estrés psicológico se ha conservado y preservado a lo largo de la evolución”.
Díaz Hung cuenta que “estudios previos, incluyendo trabajos que se han hecho en el BNI, vinculan estas vías que mantienen la homeostasis proteínica (estado de equilibrio de las proteínas) con el mantenimiento de la función sináptica y de los procesos de memoria y aprendizaje”.
La investigadora dice que hay proteínas chaperonas que ayudan al correcto plegamiento de otras. “Cuando no pasa, se acumulan las proteínas mal plegadas y esto genera estrés celular”, dice.
Por otro lado, dado que la proteostasis está alterada en enfermedades neurodegenerativas asociadas a la vejez, el grupo de investigación del BNI está desarrollando un proyecto Fondef para estudiar la aplicabilidad de una terapia génica prototipo para mejorar la homeostasis proteínica en modelos de la Enfermedad de Alzheimer.
La científica explica, asimismo, qué es el estrés celular: “Es cualquier cambio -y lo mismo se aplica para el organismo en general- que rompe con el equilibrio, con ese estado que en biología se llama homeostasis, donde se mantienen todas las variables constantes. Cuando el equilibrio se rompe, la célula y el organismo entran al estado de estrés”.
“La célula -prosigue- inicia vías celulares y moleculares para enfrentar el estrés en orden a restablecer condiciones iniciales. Cuando aquellas no son suficientes, es decir, no opera la respuesta adaptativa, la célula entra en proceso de muerte celular”.
Mei-Li Díaz busca en su trabajo una mejor comprensión de la vía adaptativa de las neuronas. “Creo que es válido para todo aquel que trabaja en investigación biomédica, tener como objetivo final ampliar el conocimiento necesario para encontrar una terapia o un tipo de intervención que reduzca los síntomas de una enfermedad. La idea con este proyecto que estamos llevando a cabo es lograr un conocimiento que pueda precisamente mejorar la intervención y obtener un tipo de terapia que sea más efectiva para las enfermedades causadas por el estrés”.
Esto, considerando además que “las terapias que se utilizan hoy no son tan recientes, son de hace ya unos cuarenta años. Me refiero a los fármacos para las enfermedades de tipo psiquiátrico”.
En la investigación, se concluye que “dado que la UPR (respuesta a las proteínas mal plegadas) es importante para la plasticidad sináptica y la formación de la memoria, es plausible hipotetizar que la manipulación de la UPR es un posible objetivo novedoso para promover la resiliencia al estrés”.
¿Cómo se puede manipular la UPR? “Tenemos modelos de animales transgénicos, que tienen déficit de determinadas proteínas. Nosotros en particular, entre todas las respuestas de mal plegado, nos estamos enfocando en el factor de transcripción XBP1. En un trabajo previo con ratones, se demostró que, cuando se sobre expresaba, mejoraba la memoria y el aprendizaje”.
“Hemos estado trabajando en el desarrollo de una terapia génica en conjunto con la empresa de biotecnología Genzyme-Sanofi, de Estados Unidos, para mejorar la proteostasis cerebral, probándola en dos modelos de estrés psicológico: uno es el de ratones que usamos en edad peri pubertal, es decir, en la adolescencia, simulando así el estrés en esta etapa; y otro es el que empleamos en ratones adultos», dice la investigadora.
«Aplicamos y medimos estudios conductuales, pruebas para medir la ansiedad y conductas similares a la depresión, y otras para medir el aprendizaje y la memoria”, especifica. El objetivo “es evaluar cómo responden estos ratones tratados con la terapia”.
La terapia se basa en el uso y entrega de un factor maestro llamado XBP1, que comanda la reparación a las proteínas. Para esto se utilizan virus genéticamente modificados que entregan el gen terapéutico a las neuronas blanco. Lo interesante es que la terapia génica ya es una realidad y se han aprobado varios tratamientos en Estados Unidos, basándose en una inyección intracerebral única.
En cuanto a la proteína XBP1, es un factor de transcripción implicado en la respuesta al estrés del retículo endoplasmático (RE), que tiene lugar cuando la carga de proteínas que se pliegan y maduran en el RE -proteínas secretadas o insertadas en la membrana plasmática o en vesículas intracelulares- supera la capacidad de plegado de este orgánulo intracelular.
La síntesis de XBP1 inducida por estas condiciones celulares adversas constituye uno de los mecanismos de respuesta al estrés más conservados desde la levadura al mamífero.
“Nuestra hipótesis es que este factor de transcripción puede ser un factor de resiliencia al estrés, al proveer de capacidad adaptativa a las neuronas para enfrentarlo”, explica Díaz Hung.
En el artículo, la científica plantea finalmente que “el siguiente reto en este campo es comprobar la implicación funcional de la red de proteostasis a nivel del RE en la resiliencia y vulnerabilidad al estrés. Hay muchas estrategias genéticas disponibles (modelos de ratón y terapia génica), además de enfoques farmacológicos, para para dirigir la UPR en un contexto de enfermedad, ofreciendo importantes herramientas para responder a estas importantes preguntas en un futuro próximo”.
“El campo ha avanzado ampliamente en la definición de la contribución de otros organelos, como las mitocondrias, al estrés. Dado que el RE y las mitocondrias están conectados funcional y físicamente, esta interdependencia también sugiere que el RE puede tener un papel relevante en la respuesta adaptativa del individuo al estrés a través de la regulación de la bioenergética mitocondrial”, agrega.
Se concluye que “la investigación futura en este campo debería tener como objetivo realizar estudios funcionales para delinear la importancia y el valor terapéutico de la red de proteostasis del RE para revertir o prevenir los efectos adversos de la exposición al estrés en humanos a la fisiología del sistema nervioso”.
Díaz Hung proporciona más elementos: “Si nuestra investigación resulta y la hipótesis (la manipulación de la UPR como posible objetivo novedoso para promover la respuesta adaptativa al estrés) es correcta, un segundo paso es comprobar si algunas terapias pueden ser relevantes para revertir plenamente los síntomas y signos de las enfermedades mentales».
«Esto, considerando que los síntomas se alivian con las terapias actuales, pero sin que se cure del todo. Nuestra hipótesis es que el factor de resiliencia que hemos estudiado puede revertir todos los cambios negativos o mal adaptativos ante el estrés”, concluye.
