Genes y obesidad: por qué los fármacos para bajar de peso no funcionan igual en todos los pacientes

La llegada de los fármacos inyectables basados en GLP-1 marcó un antes y un después en el tratamiento de la obesidad, una enfermedad que hoy afecta a más de 1.000 millones de personas en el mundo. Principios activos como la semaglutida, la tirzepatida y la liraglutida, los que fueron aprobados por agencias regulatorias en distintos países, redefinieron el manejo del peso y la reducción de riesgos metabólicos.

Sin embargo, pese a su eficacia comprobada, la experiencia clínica muestra un escenario heterogéneo: no todos los pacientes obtienen los mismos resultados. La evidencia más reciente comienza a arrojar luz sobre este fenómeno.

Un estudio publicado en la revista Nature identificó variantes en los genes GLP1R y GIPR que inciden directamente tanto en la pérdida de peso como en la aparición de efectos adversos. La investigación, liderada por el Instituto de Investigación en Genética 23andMe, en California, reveló que algunas personas pueden bajar más kilos con estos tratamientos, mientras que otras presentan mayores efectos secundarios, como náuseas o vómitos.

Estos medicamentos, entre ellos la semaglutida (Ozempic, Wegovy) y la tirzepatida (Mounjaro, Zepbound), están indicados principalmente para personas con obesidad o sobrepeso asociado a patologías como diabetes tipo 2, hipertensión o dislipidemias. Organismos internacionales advierten que su uso debe limitarse a indicaciones médicas precisas y bajo supervisión profesional.

Genética y respuesta: una pieza clave del rompecabezas

Las diferencias en la respuesta a los fármacos GLP-1 no son azarosas. De acuerdo con el estudio, las variantes genéticas en GLP1R y GIPR influyen tanto en la magnitud de la pérdida de peso como en la tolerancia al tratamiento.

Pero no es el único factor en juego. La edad, el sexo, el origen étnico y las condiciones médicas preexistentes también modulan la respuesta individual, lo que explica por qué pacientes con diagnósticos similares pueden tener resultados muy distintos.

Los GLP-1 imitan una hormona intestinal que regula el apetito y estimula la secreción de insulina. Este mecanismo permite reducir la ingesta calórica y mejorar parámetros metabólicos. En el caso de la tirzepatida, su acción es doble, ya que actúa tanto sobre los receptores GLP-1 como GIP, potenciando sus efectos.

Su uso está recomendado en adultos y adolescentes con obesidad o sobrepeso acompañado de enfermedades asociadas, siempre bajo control médico. Las autoridades sanitarias también han advertido sobre los riesgos de la automedicación y el uso fuera de indicación.

Resultados dispares: lo que mostró el estudio

El análisis incluyó datos de casi 28.000 usuarios que reportaron el uso de estos medicamentos. Los resultados evidenciaron una alta variabilidad: mientras un 4,9% logró perder más del 25% de su peso inicial, un 32,2% perdió menos del 5% o incluso subió de peso.

Entre el 10% y el 15% de los pacientes no presentó una respuesta clínica significativa. Esta dispersión llevó a los investigadores a profundizar en el rol de la genética.

“Hay muchos factores que influyen en la experiencia de las personas con los GLP-1. Hemos podido demostrar que la genética también desempeña un papel importante”, explicó Adam Auton, vicepresidente de genética humana del Instituto de Investigación 23andMe.

Los genes detrás de la eficacia y los efectos adversos

El estudio identificó variantes específicas en dos genes clave. En GLP1R, ubicado en el cromosoma 6, ciertas mutaciones se asociaron a una mayor pérdida de peso. Quienes portaban una copia de esta variante bajaron en promedio 0,76 kilos adicionales en ocho meses, mientras que con dos copias la diferencia superó los 1,5 kilos.

En paralelo, una variante en el gen GIPR, en el cromosoma 19, se vinculó a una mayor probabilidad de efectos secundarios, especialmente en pacientes tratados con tirzepatida. En algunos casos, el riesgo de vómitos fue hasta 15 veces mayor.

“La genética es solo uno de los factores que influyen en la respuesta a los GLP-1, pero al sumarla a la edad, el sexo y otras condiciones médicas, se puede predecir mejor quién obtendrá beneficios y quién sufrirá efectos adversos”, detalló Auton.

Más allá del ADN: otros factores en juego

Aunque la genética aporta una parte relevante de la explicación, no agota el fenómeno. Expertos subrayan que la variabilidad en la respuesta sigue siendo un desafío clínico.

“No está claro por qué una minoría considerable de personas no pierde peso al tomar un GLP-1; esta es una cuestión de enorme importancia científica y clínica”, señaló el epidemiólogo G. Caleb Alexander, de la Universidad Johns Hopkins.

En la misma línea, el especialista en obesidad Andrés Acosta afirmó que “no una, sino muchas variantes genéticas contribuyen a las diferencias en la respuesta a estos fármacos”, y destacó el avance de la farmacogenómica y la llamada “obesidad de precisión”.

Desde la región, la médica Mónica Katz subrayó el potencial de estos tratamientos: “la tirzepatida permite una reducción significativa de peso —comparable a los resultados de una cirugía bariátrica— y mejora los parámetros metabólicos en pacientes con obesidad y comorbilidades asociadas”.

Como todo tratamiento, los GLP-1 no están exentos de efectos secundarios. Los más frecuentes incluyen náuseas, vómitos, diarrea y estreñimiento, aunque suelen disminuir con el tiempo. En casos más severos, pueden presentarse complicaciones como pancreatitis aguda o trastornos biliares.

Las autoridades sanitarias han advertido además sobre la automedicación y la circulación de productos falsificados, lo que representa un riesgo adicional para la salud.

Hacia una medicina más personalizada

El avance de la genómica abre la puerta a tratamientos más personalizados. La posibilidad de anticipar qué pacientes responderán mejor —y quiénes podrían sufrir efectos adversos— aparece como uno de los grandes desafíos y oportunidades en el manejo de la obesidad.

En esa línea, expertos coinciden en que estos medicamentos deben formar parte de un abordaje integral y siempre bajo supervisión médica, con el objetivo de maximizar beneficios y reducir riesgos en cada caso.