Tercera temporada del Convenio con el Centro Interdisciplinario de Neurociencias de Valparaíso
El cerebro es por defecto femenino, ya que no requiere la secreción activa de esteroides gonadales. Por el contrario, la masculinización implica una diferenciación de esa vía, la cual es mediada por la secreción de esteroides desde los testículos durante el periodo perinatal. Para obtener una mejor aproximación de cómo es que dichas hormonas gonadales inducen cambios a nivel cerebral, un grupo de científicos de la Universidad de Maryland, a cargo de la Dra. Margaret McCarthy, investigaron el rol de la epigenética en la masculinización del cerebro.
El cerebro de los mamíferos, incluido el humano, está destinado a ser femenino a menos que sea expuesto a hormonas gonadales (sexuales) masculinas durante un periodo específico del desarrollo.
En mamíferos, el sexo masculino se determina durante la fecundación por la presencia del cromosoma Y. Posteriormente ocurre la diferenciación sexual en el cerebro, de manera que garantice que la fisiología neuronal y el comportamiento reproductivo en el adulto sean consistentes. El cerebro es por defecto femenino, ya que no requiere la secreción activa de esteroides gonadales. Por el contrario, la masculinización implica una diferenciación de esa vía, la cual es mediada por la secreción de esteroides desde los testículos durante el periodo perinatal.
En roedores, se ha demostrado que el complemento cromosómico (dado por el cromosoma Y) y el ambiente en el que se desarrolla el organismo pueden magnificar o disminuir las diferencias sexuales en el cerebro. Sin embargo, la acción de la hormona testosterona y su metabolito (producto) estradiol son los principales mediadores de la masculinización del cerebro.
Estos esteroides se unen a receptores localizados en los núcleos celulares y se postula que así, inducen directamente la expresión de genes asociados a la masculinización. Sin embargo este mecanismo aún no está bien dilucidado. Para obtener una mejor aproximación de cómo es que dichas hormonas gonadales inducen cambios a nivel cerebral, un grupo de científicos de la Universidad de Maryland, a cargo de la Dra. Margaret McCarthy, investigaron el rol de la epigenética en la masculinización del cerebro de roedores.
¿Qué es la epigenética? Es un proceso mediante el cual señales (internas o externas) pueden ejercer control a largo plazo sobre la expresión de genes, sin implicar alteraciones en la secuencia de ADN, pero que de igual manera afecta el fenotipo de un organismo (características visibles). En palabras del genetista Bryan Turner: “El ADN no es más que una cinta que almacena información, pero no hay manera de sacar provecho de esta información sin un aparato de reproducción. La epigenética es pues el reproductor de cintas”.
Entre los procesos epigenéticos, este grupo de investigadores se enfocó en la metilación del ADN, que consiste en reprimir la expresión de un gen o, en otras palabras, silenciarlo al agregar un grupo metilo a una secuencia de ADN específica. Para determinar si la metilación del ADN contribuye a la masculinización del cerebro mediada por estradiol, evaluaron la actividad de la enzima DNMT (ADN metiltransferasa o enzima que metila el ADN) en una de las áreas cerebrales con mayor diferencias entre sexos- el área preóptica del hipotálamo – en machos, en hembras sin tratamiento y en hembras tratadas, durante la lactancia, con una dosis de estradiol similar a los niveles de machos.
Como resultado, observaron que los machos tenían menor actividad de la DNMT durante un periodo específico de su desarrollo, al que denominaron “periodo sensitivo”, que comprendía la primera semana de vida. Esto implicaba que las hembras sin tratamiento presentaban mayores niveles de represión génica que los machos. Por otro lado, las hembras tratadas con estradiol presentaron niveles de represión inferiores a las hembras sin tratamiento, disminuyendo la actividad de la DNMT al nivel de los machos. Sin embargo, este efecto masculinizador del estradiol sobre el cerebro de las hembras sólo ocurría dentro del periodo sensitivo y no en edades más avanzadas.
Posteriormente, para determinar si una menor actividad de la DNMT se correlacionaba con una masculinización a nivel conductual, los científicos inhibieron farmacológicamente la acción de esta enzima con el fin de imitar lo que ocurriría con el estradiol durante el periodo sensitivo. Como resultado observaron que, efectivamente, al inhibir la represión génica en el cerebro de hembras, estas presentaban mayor cantidad de comportamientos masculinos frente a una hembra receptiva sexualmente.
Con estos resultados, los científicos demostraron que la metilación del ADN por la enzima DNMT mantiene el fenotipo de cerebro femenino y, además, que la masculinización puede ocurrir si genes específicos son des-reprimidos (no se les silencia). Por otro lado, también probaron que la masculinización mediada por el estradiol sólo ocurre durante la primera semana de vida, poniendo en duda si es posible masculinizar el cerebro, inhibiendo la acción de la DNMT, fuera del periodo sensitivo, con edades superiores a la semana de vida.
Con los resultados ya mencionados, esta investigación ha demostrado que el cerebro por defecto femenino se vuelve masculino de manera natural mediante la acción del estradiol secretado por los testículos, inhibiendo la DNMT y permitiendo la expresión de genes masculinizantes. Los procesos epigenéticos tienen una relevancia en la determinación cerebral de la sexualidad, los cuales pueden estar mediados por señales endógenas (como es el caso del estradiol) o por señales exógenas, como es el ambiente en el que el individuo se desarrolla. Sin embargo, aún se desconoce la totalidad de los mecanismos que determinan la sexualidad y por esto, son importantes esta clase de estudios, ya que abordan preguntas incómodas, pero fundamentales para la sociedad.
Vínculo al artículo original: http://www.nature.com/neuro/journal/v18/n5/full/nn.3988.html
