Diseminación del cáncer de mama ocurre durante el sueño

En 2013 Angelina Jolie, en ese entonces de 37 años, sorprendió al mundo al decidir realizarse una doble mastectomía de forma voluntaria, tras descubrir que poseía una alta probabilidad de padecer cáncer de mama. La misma actriz comento que tomó esta decisión por miedo a desarrollar la misma enfermedad que mató a su madre en 2007 a la temprana edad de 56 años.

El cáncer de mama es una de las formas de cáncer con mayor prevalencia entre las mujeres chilenas y la primera causa de muerte entre mujeres con cáncer. Uno de los procesos críticos del cáncer es la capacidad de un tumor de generar metástasis, esto es la capacidad de un tumor para formar nuevos tumores en otros tejidos.

Una forma de evaluar el potencial metastásico de un tumor es la presencia de células tumorales competentes (CTC), estas son células cancerosas que fueron capaces de separarse del tumor original e infiltrar los vasos sanguíneos hacia la circulación general, desde donde pueden infiltrarse en otros tejidos y formar nuevos tumores.

Hasta hace poco se pensaba que los CTC se liberaban de forma continua durante el día, pero un estudio reciente de la doctora Diamantopoulou y colaboradores del Instituto Federal Suizo de Tecnología publicado en la revista Nature, demostró a partir de muestras de sangre de pacientes humanas con cáncer de mama y modelos animales, que los CTC se liberan casi exclusivamente durante la noche. Es más, solo los CTC liberados durante la noche pueden formar nuevos tumores, mientras que los pocos CTC liberados durante el día no son capaces de formar nuevos tumores.
Bajo la premisa que la metástasis solo ocurre mientras dormimos, ¿será viable no dormir para prevenir la metástasis del cáncer de mama?

El hecho de que los CTC se liberan solo durante la noche nos lleva a suponer que estas células se encuentran influenciadas por el ciclo circadiano (de las palabras latinas “circa” (alrededor) y “diem” (día)), un sistema interconectado de distintos órganos que actúa como un reloj biológico interno que modifica el metabolismo en torno a fases activas y fases de descanso.

En el caso de los seres humanos, el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal regula los ciclos de sueño y actividad de acuerdo con la cantidad de luz ambiental. Tanto el hipotálamo como la hipófisis se encuentran en el cerebro y coordinan la interacción entre el sistema nervioso y el sistema endocrino.

Al igual que el nodo sinoauricular que actúa como marcapaso del corazón, el marcapaso central del reloj circadiano son las neuronas del núcleo supraquiasmático (SQN), localizado en la parte anterior del hipotálamo. Receptores especializados en la retina se comunican con el SQN a través del tracto retinohipotalámico, un conjunto de neuronas que inervan desde la parte trasera del ojo hasta el SQN, sincronizando el ciclo circadiano con las fases de luz y oscuridad durante el día y la noche.

Este ciclo de actividad y descanso depende de la acción de hormonas, mensajeros químicos que son producidos en ciertos órganos especializados (glándulas) para luego ser liberados al torrente sanguíneo y afectar el metabolismo de órganos relativamente distantes.

Las hormonas más relevantes para el ciclo circadiano son la melatonina producida en la glándula pineal en el cerebro, el cortisol producido en las glándulas suprarrenales ubicadas sobre los riñones y la hormona liberadora de la hormona del crecimiento (GHRH), producida en el núcleo arqueado del hipotálamo, que a su vez es regulada por las hormonas esteroidales testosterona y estradiol, las que pueden ser producidas en las gónadas o las glándulas suprarrenales.

Las primeras observaciones de que este proceso de liberación de células tumorales esté acoplado al ciclo actividad/descanso se obtuvieron al aislar las CTC desde muestras de sangre tomadas en la mañana (10:00 am) o en la noche (4:00 am). Estas muestras fueron recolectadas en mujeres en las fases tempranas de la enfermedad previo al tratamiento del cáncer de mama o mujeres en fases avanzadas de la enfermedad que no estuvieran en tratamiento contra la enfermedad. En ambos casos los CTC se encontraban de forma exclusiva en las muestras tomadas en la noche, que corresponde a la fase de descanso en humanos.

Experimentos en modelos animales para el estudio del cáncer de mama, confirmaron lo observado en pacientes humanas. Ratones a los que se les indujo la formación de tumores también solo liberan CTC durante la fase de descanso. Al observar lo que ocurría en ratones con el ciclo circadiano impedido, se observó que no había CTC en la circulación sanguínea. También observaron que al desacoplar los ciclos de luz/oscuridad de las fases de actividad/descanso, generando un “jet-lag” en ratones con tumores, se dejan de producir CTC y al tratarlos con melatonina estas vuelven a aparecer.

Para evaluar la capacidad de los CTC de generar nuevos tumores, los investigadores recolectaron muestras de sangre tanto en la fase activa como en la de descanso. Con el fin de poder identificarlas, las CTC aisladas de las muestras de sangre extraídas en la fase de descanso las marcaron con proteína fluorescente verde (GFP), mientras que las extraídas en la fase activa fueron marcadas con proteína fluorescente roja (RFP). Por último, un mismo número de estas CTC marcadas fueron co-inyectadas en la cola de ratones sanos durante la fase de actividad o la fase de descanso. La formación de nuevos tumores se puede rastrear dependiendo de qué color son los nuevos tumores, los tumores fluorescentes verdes provienen de CTC de la fase de descanso, tumores fluorescentes rojos provienen de CTC de la fase activa. Para sorpresa de los investigadores, todos los nuevos tumores detectados eran verdes, por lo que solo las CTC extraídas durante la fase de descanso fueron capaces de formar nuevos tumores.

Las hormonas principales del ciclo actividad/descanso son la melatonina y el cortisol. Estas hormonas, en particular el cortisol, no solo regulan este ciclo, sino que una amplia gama de procesos metabólicos, desde el ciclo celular hasta la respuesta inmune. La secreción de cortisol es mayor durante la mañana, por lo que su liberación inicia la fase activa. Por otro lado, la melatonina aumenta su secreción hacia el final de la fase activa, facilitando el sueño y la fase de descanso.

Para evaluar el efecto de estas hormonas del ciclo circadiano sobre la formación de CTC se evaluó el efecto de dexametasona (un glucocorticoide sintético con efectos similares a los del cortisol) y testosterona sobre el crecimiento tumoral. En ambos casos el tamaño del tumor se mantuvo constante, pero la aparición de nuevos tumores producto de la metástasis disminuyó en ratones tratados vs ratones control. Tanto los glucocorticoides como la testosterona aumentan su concentración en la sangre durante la fase activa, que es cuando hay menor liberación de CTC. Genes asociados al ciclo celular son regulados por estas hormonas durante el ciclo circadiano, favoreciendo la producción de proteínas en vez de la división celular, lo que estaría acoplando la formación de CTC de forma diferencial a la fase de descanso.

Si el ADN almacena la información genética en el núcleo, el ARN es la molécula que lleva esta información hacia el citoplasma para que sea interpretada y la proteína asociada a este gen sea ensamblada. Los investigadores analizaron el ARN de células tumorales para determinar diferencias entre la expresión génica de CTC extraídas durante la fase de actividad o descanso. Este análisis reveló que los genes asociados a la división celular se encuentran regulados al alza durante la fase de descanso, mientras que durante la fase activa los genes asociados a la síntesis de proteínas mitocondriales se encuentran regulados al alza.

Aparte del ciclo de luz/oscuridad, la ingesta de comida también influye en la regulación del ciclo de actividad/descanso. Como la búsqueda de comida es un proceso consiente, la ingesta se da durante la fase activa. Al administrar insulina durante la fase de descanso también se observó una disminución en la formación de CTC. La insulina tiene un efecto regulatorio sobre el ciclo celular que, dependiendo cuando se administre, puede ser utilizado para contrarrestar los efectos del ciclo circadiano sobre la formación de los CTC.

A la luz de los resultados publicados, si consideramos que la formación de CTC depende de la regulación de genes asociados a la división celular y que estos se encuentran regulados al alza durante la fase de descanso, estos no son los únicos factores que median el desarrollo de la enfermedad. La falta de sueño está asociada a un aumento del estrés oxidativo y una depresión del sistema inmune, ambos asociados a la formación de tumores. Tomando en consideración los contras, no dormir no es la solución al problema de la metástasis en el cáncer de mama, pero abre la posibilidad al desarrollo de nuevas estrategias complementarias basadas en hormonas que supriman la formación de células tumorales competentes, previniendo la metástasis y facilitando el tratamiento de la enfermedad.

Fuente: https://www.nature.com/articles/s41586-022-04875-y

*Este artículo surge del convenio con el Centro Interdisciplinario de Neurociencia de la Universidad de Valparaíso.

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