Investigadores chilenos descubren cómo el lupus afecta la memoria y provoca disfunción cognitiva

Los autoanticuerpos que produce el sistema inmune de personas con lupus pueden dañar las conexiones entre neuronas y producir disfunción cognitiva.

Se trata de una de las conclusiones de múltiples estudios realizados en el Centro Ciencia & Vida, de la Fundacion Ciencia & Vida y la Universidad San Sebastián (FCV–USS), liderados por el médico Alfonso González de la Rosa. Con más de 15 años de continuidad, esta línea de investigación logró además identificar que estas mismas proteínas del sistema inmune afectan el metabolismo energético e inhiben células de cáncer de páncreas, abriendo líneas de investigación que el equipo no tenía previstas al comenzar el trabajo.

El lupus eritematoso sistémico es una enfermedad en la que el sistema inmune ataca tejidos del propio organismo. Cuando ese ataque alcanza el sistema nervioso, produce lo que las personas con la enfermedad describen como “niebla lúpica”: olvidos frecuentes, pérdida de orientación espacial y dificultad para organizar tareas cotidianas. Estudios realizados con neuropsicólogos muestran que alrededor del 20% de los adultos con lupus presenta déficit medible en funciones cognitivas, afirma Loreto Massardo, reumatóloga y académica de la Facultad de Medicina de la USS.

“Con los test neuropsicológicos vemos déficit en un 20% de las personas con lupus, pero es importante entender que esto no es permanente: hay estudios que muestran que la disfunción es oscilante y puede revertir. No hablamos de un daño a la inteligencia ni al lenguaje, sino de compromisos más sutiles en las funciones ejecutivas. El problema es que el sistema médico no siempre está preparado para detectarlo. Tenemos que reconocer esas barreras diagnósticas y diseñar estrategias mejores para abordarlas”.

El equipo estudió los anticuerpos anti-proteínas P (anti-P), presentes en alrededor del 15% de los casos de lupus activo y más frecuentes en las etapas iniciales de la enfermedad. La investigación –que lleva más de quince años en curso– identificó que estos anticuerpos se unen a una proteína de superficie neuronal llamada NSPA, reducen receptores fundamentales para la transmisión de señales nerviosas y alteran la estructura de las sinapsis, con consecuencias medibles en la memoria espacial de modelos animales.

En paralelo, la dimensión clínica de las investigaciones, a cargo Massardo, aporta otro dato: la fibromialgia, que afecta al 4% de la población general, coexiste con el lupus en el 40% de quienes tienen la enfermedad. Un estudio preliminar en 60 personas apunta a que los mismos autoanticuerpos podrían estar detrás del dolor, la fatiga y la disfunción cognitiva que ambas condiciones comparten.

En Chile, el lupus afecta a unas 20 mil personas, según estimaciones de organizaciones de pacientes y centros médicos especializados. De carácter autoinmune y crónico, el síndrome tiene una prevalencia cercana a los 80 a 90 casos por cada 100 mil habitantes y afecta principalmente a mujeres jóvenes, en una proporción cercana a nueve o diez mujeres por cada hombre diagnosticado.

Una proteína en el hipocampo explica la disfunción cognitiva

La historia de este hallazgo parte en 2007, cuando el equipo del médico Alfonso González de la Rosa comenzó a estudiar anticuerpos asociados a psicosis en personas con lupus. El misterio era cómo unos anticuerpos dirigidos contra proteínas del interior celular podían alterar la función neuronal desde afuera. La respuesta llegó al identificar una proteína hasta entonces desconocida en la superficie de las neuronas.

“Esta proteína ofrecía la posibilidad de explicar por qué estos anticuerpos podían alterar la función neuronal”, señala el Dr. González de la Rosa, investigador principal del Centro Ciencia & Vida y profesor titular de la Universidad San Sebastián.

Para estudiar su función, el equipo obtuvo de la firma estadounidense Regeneron modelos experimentales que carecían del gen de esta proteína. Esos mostraron dificultades marcadas en la prueba estándar de memoria espacial (en la que el individuo debe encontrar una plataforma sumergida usando referencias visuales) y alteraciones en la actividad eléctrica de las sinapsis del hipocampo (la región cerebral donde se consolidan los recuerdos: cuando se aprende algo nuevo, ciertas sinapsis se refuerzan y aparecen más receptores en su superficie, de modo que ante el mismo estímulo la respuesta neuronal es mayor).

Lo que encontró el equipo al aplicar los anticuerpos anti-P fue que el daño iba más allá de lo observado en los ratones sin la proteína. “No solamente están alterados, sino que también están disminuidos los receptores AMPA y tienen alteraciones en proteínas que son importantes en la estructura de la sinapsis”, explica González de la Rosa. Los anticuerpos replican en parte, pero también amplifican, el fenotipo de la ausencia de NSPA.

El estudio describió además la activación de la microglía, el tipo de célula inmune del cerebro que actúa como sistema de limpieza: identifica conexiones dañadas y las elimina en un proceso llamado “poda sináptica”. En las condiciones experimentales del estudio se observó una reacción intensa de la microglía en el hipocampo, lo cual podría estar agravando la pérdida de sinapsis en presencia de los anticuerpos anti-P.

La disfunción cognitiva del lupus no afecta la inteligencia ni el lenguaje, sino funciones más específicas. No se asocia a demencia ni a Alzheimer, puede ser oscilante y en muchos casos se recupera con el tratamiento de la enfermedad de base, sugiere Massardo. “Alguien joven va al supermercado, hace sus compras de siempre y, de repente, dice: ¿dónde estoy? Se recupera. Ese aviso espacial es donde nosotros lo notamos primero”, relata la reumatóloga.

Cuatro de cada diez tienen también fibromialgia

Mientras la fibromialgia –enfermedad que produce dolor crónico, fatiga intensa y compromiso cognitivo– afecta al 4% de la población general, su presencia entre las personas con lupus llega al 40%. La proporción es diez veces mayor. Ambas enfermedades comparten síntomas que dificultan distinguir qué corresponde a cada una. “Podemos separarlo clínicamente a veces, es claro uno u otro, a veces no es tan claro”, cuenta la doctora Massardo.

El equipo estudió 60 personas con lupus reclutadas en policlínico y encontró que quienes también presentaban fibromialgia tenían con mayor frecuencia anticuerpos específicos anti-P. “No sabemos si el dolor, el compromiso cognitivo y la fatiga son por el lupus, por la fibromialgia, o por la coexistencia de ambas. Esa es precisamente la pregunta que estamos tratando de responder”, sostiene la académica de la USS.

La hipótesis es que los anticuerpos podrían estar contribuyendo a los síntomas de dolor, ya sea amplificando señales dolorosas o inhibiendo las vías que las modulan. Un indicio que refuerza esa dirección proviene del Reino Unido: estudios allí mostraron que el suero de algunas personas con fibromialgia sin lupus fue capaz de transmitir síntomas de dolor en modelos experimentales, lo que apunta a un origen circulante para al menos un subgrupo de casos.

El diagnóstico tardío es otra de las preocupaciones de la comunidad médica.

En Chile hay alrededor de 200 reumatólogos, por lo que las personas con lupus suelen haber consultado a múltiples médicos y otros profesionales de la salud antes de llegar al diagnóstico correcto y comenzar el tratamiento para esta enfermedad que está demostrado que debe partir cuanto antes. La investigadora también trabaja en comprender esa trayectoria: por qué el diagnóstico se demora, qué barreras enfrenta el paciente en nuestro sistema de salud, algo que por lo demás es común a pacientes de toda América Latina.

Se abren nuevas rutas de tratamiento

Dos hallazgos del estudio apuntan directamente a posibilidades terapéuticas concretas, ambas basadas en compuestos ya disponibles en la práctica clínica. El primero involucra a la microglía: en otro modelo de anticuerpos asociados al lupus (los anti-NMDA), un grupo de investigación mostró que fármacos antihipertensivos como el captopril reducen la activación de la microglía y disminuyen el daño en la memoria de los modelos animales.

“El efecto de estos anti-NMDA anticuerpos sobre la microglía se puede contrarrestar con fármacos que se están utilizando hoy día para otras enfermedades, como la hipertensión, lo que evita la pérdida de memoria”, explica González. El equipo intentará probar si ese enfoque también funciona con los anticuerpos anti-P. Estudios preclínicos que evalúan esta estrategia están actualmente en proceso.

El segundo hallazgo involucra a la enzima PTP-MEG, cuyos niveles aumentan marcadamente en presencia de los anticuerpos y que podría ser el desencadenante inicial de las alteraciones sinápticas. Para su inhibición los investigadores probarán el alendronato, fármaco para el tratamiento de la osteoporosis con acción documentada sobre ese tipo de enzimas.

“Hay una droga aprobada para el tratamiento de la osteoporosis, el alendronato, que inhibe este tipo de enzimas. Vamos a probar si podría ser útil también para contrarrestar el daño sináptico en modelos preclínicos”, señala el investigador del Centro Ciencia & Vida y del CEBICEM USS. Al tratarse de una molécula ya aprobada para uso humano, el camino hacia una prueba clínica sería más directo que con un compuesto nuevo.

La proteína NSPA abre un horizonte adicional: como tiene actividad enzimática propia, podría ser posible diseñar moléculas que la inhiban o la activen para compensar el bloqueo que producen los anticuerpos. El equipo también considera su posible implicación en enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer, dado que afecta mecanismos fundamentales de la memoria que son comunes a varias condiciones.

Sin embargo, el hallazgo más inesperado provino de una publicación previa de Harvard: ese grupo describió que anticuerpos relacionados con los anti-P inhiben el crecimiento de tumores pancreáticos en modelos animales.

El equipo chileno no solo confirmó ese efecto sino que también encontró que depende de la proteína NSPA: cuando se silencia su gen en células pancreáticas, los anticuerpos pierden esa capacidad antitumoral. “Cuando silenciamos la proteína NSPA, los anticuerpos pierden sus efectos sobre las células pancreáticas. Eso ha abierto una nueva línea de investigación para entender qué importancia tiene esta proteína en cáncer, y si estos anticuerpos podrían tener algún rol terapéutico”, concluye el Dr. González de la Rosa.