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Chilena descubre función de proteína clave en comprensión del cáncer

por 13 mayo, 2020

Chilena descubre función de proteína clave en comprensión del cáncer
Proyecto de investigación doctoral, que será destacado por la revista Nature Communications en próximos días, activó una colaboración entre laboratorios de seis países que permitió generar este hallazgo. Estudio describió cómo la proteína IRE1α es capaz de regular la reparación del daño en el ADN, una de las principales causas de la progresión y desarrollo de esta patología. Los resultados pueden ser una puerta de entrada a nuevos blancos terapéuticos contra la enfermedad, destaca Claudio Hetz, director del Instituto de Neurociencia Biomédica.
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Una investigación internacional, liderada por el Instituto Milenio de Neurociencia Biomédica (BNI, por sus siglas en inglés) de la Facultad de Medicina de la Universidad de Chile, logró redefinir el rol de proteína IRE1α –un sensor del estrés ante la falla en el equilibrio de las proteínas– en cáncer, al describir cómo ésta tiene un rol fundamental en promover la reparación del daño en el ADN de la célula y disminuir, de esta manera, la inestabilidad del genoma, una de las principales causas de la enfermedad.

El estudio, originado a partir de la tesis doctoral de la científica nacional Estefanie Dufey, convocó a investigadores de Chile, Estados Unidos, Suecia, Portugal, Alemania y Francia (en tres ciudades de ese país, París, Rennes y Niza), quienes colaboraron desde diversas disciplinas –entre ellas la biología molecular y celular, genética, biomedicina y bioquímica– a la obtención del resultado.

“Lo que la investigación sugiere es que en un solo blanco podemos encontrar dos rutas en la aparición de la enfermedad, y que estarían conectadas a través de una misma molécula, la proteína IRE1α”, señala Claudio Hetz, director de este Instituto Milenio BNI, alojado en la Universidad de Chile.

Este estudio, comenta Hetz, refleja el espíritu y estrategia científica en BNI, "donde fomentamos una cultura de investigación asociativa donde impulsamos fuertemente la colaboración entre muchos grupos de investigación para así generar estudios que son más complejos, con múltiples capas".

"Esta estrategia nos ha permitido publicar ya en forma sistemática en las mejores revistas del mundo en el área, posicionándonos con un centro referente en Biomedicina no solo en Chile sino también en Latinoamérica", dice.

Agrega que, de esta forma, potenciales drogas que afecten a este sensor podrían impactar distintos aspectos de la fisiología del cáncer: uno, el control del equilibrio de la proteína, y dos la estabilidad del genoma. Por eso el hallazgo, destacan los investigadores, supone una puerta de entrada a la potencial definición de nuevos blancos terapéuticos contra la enfermedad.

El estudio tomó más de cinco años de colaboraciones en seis países y culmina ahora con la publicación del artículo en la revista científica internacional Nature Communications.

Dufey subraya que la proteína IRE1α, conocido como un sensor del estrés celular, es una proteína muy compleja y que regula procesos importantes en el funcionamiento de la célula, pero principalmente la adaptación frente a perturbaciones en el equilibrio de las proteínas para así mantener su sobrevivencia. Su rol es el de censar y emitir señales moleculares ante situaciones de estrés para producir la respuesta de la célula: la reparación del daño o su destrucción (o apoptosis) cuando la célula ha sufrido un daño irreversible.

“A nivel de organismos, esto suscita toda una respuesta que define si las células son viables o no frente a estímulos de estrés. Lo novedoso del hallazgo es la descripción de una nueva función de esta proteína (capaz de sentar la amenaza de las células), que no había sido comprendido antes”, precisa la científica del BNI.

La inestabilidad del genoma

Durante más de diez años, el grupo de trabajo de Hetz, en el laboratorio de Control Proteostático y Biomedicina del BNI, se ha dedicado a estudiar cómo las células manejan el estrés cuando el equilibrio de las proteínas se daña. Dicho proceso, fundamental a nivel celular, había sido observado principalmente desde la perspectiva de las enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y el Parkinson, donde la acumulación de proteínas alteradas gatilla la patología cerebral.

“Tenemos dos frentes de investigación”, aclara el investigador principal de Instituto Milenio. “Uno, en biomedicina, de estudiar las enfermedades; y otro, de ciencia básica, de entender procesos fundamentales sobre cómo los mecanismos que existen dentro de la célula son capaces de reparar el estrés o eliminar a aquellas que están irreversiblemente dañadas”.

La proteína IRE1α es el sensor maestro más conservado en la evolución de las especies y ha sido activamente estudiado por el equipo de Hetz durante la última década.

Su función ha sido observada en el mecanismo de UPR o de respuesta a proteínas mal plegadas. El plegamiento de las proteínas, el proceso por el cual esta alcanza su estructura tridimensional, es clave para cumplir la función biológica de las proteínas. De hecho, varias enfermedades neurodegenerativas son causadas por un inadecuado plegamiento de estas macromoléculas, y que se desarrolla en un compartimento de la célula llamada retículo endoplasmático, el cual se especializa como la fábrica de las proteínas.

IRE1α representa una vía para la activación de la respuesta adaptativa frente al problema conocido como “estrés de retículo”. Dicha respuesta promueve programas de expresión génica que aumentan las defensas celulares frente al daño de la estructura tridimensional de las proteínas. El rol de IRE1α permite activar un mecanismo interno que finalmente termina “deshaciéndose de la basura” en la célula.

La pregunta inicial

Al inicio de su formación doctoral, y basada en pistas surgidas de otros estudios de biología molecular, Estefanie Dufey se preguntó si frente a estímulos genotóxicos (daño en el ADN), IRE1α también era capaz de activar procesos de reparación no solo a nivel de proteínas, sino también a nivel del ADN, cuya inestabilidad genómica (o acumulación de daño) tiene consecuencias patológicas.

El daño en el ácido nucleico que contiene las instrucciones genéticas usadas en el desarrollo y funcionamiento de todos los organismos vivos es una de las mayores causas en la aparición del cáncer en los seres humanos. “Esto no se había descrito, pero inferimos que de alguna forma podría existir una conexión directa en el estado de salud del genoma y el de las proteínas, ya que son los genes los que las producen”, añade Hetz.

“En este estudio descubrimos que en condiciones de daño en el ADN IRE1α se activa. La forma en que responde IRE1α es diferencial a como lo hace en el estrés de retículo y regula todo el proceso de respuesta al daño en el ADN para poder adaptarse a esas condiciones”, sugiere Dufey.

Álvaro Glavic, de la Facultad de Ciencias de la Universidad de Chile, fue uno de los colaboradores del estudio. En su laboratorio, el investigador estudia el genoma en modelos de Droshopila melanogaster (la mosca del vino, que comparte más de un 70% del ADN humano), y que permitieron avanzar a la validación de la hipótesis del estudio. “Nos llamó mucho la atención la propuesta de conectar el estrés de retículo a través de la proteína IRE1α y la integridad del genoma”.

“Los resultados de nuestros experimentos mostraron que existe una conservación evolutiva en los mecanismos que controlan la respuesta a diferentes estresores, en particular uno de ellos que es empleado en condiciones de proteínas mal plegadas para la respuesta a estrés genotóxico (o agentes capaces de causar toxicidad en el genoma)”, precisó Glavic.

Estrés en cáncer

El sensor de estrés IRE1 se encuentra mutado en varios tipos de cáncer, y cuando esta alteración ocurre, la posibilidad de que las células cancerígenas sobrevivan y se expandan aumenta. “Estos sensores podrían tener un efecto en el inicio del cáncer, es lo que sugieren nuestros estudio y lo que hemos estado investigando”, señala Hetz.

Según explica el director de BNI, la actividad de IRE1α permitiría, en sus etapas iniciales, el crecimiento tumoral, ya que las células cancerígenas se ven sometidas a diversos estresores durante su competencia con las células normales. Además, posteriormente favorecería la resistencia a los tratamientos quimioterapéuticos (cuyo principal blanco es dañar el ADN), mediante una coordinación de la reparación más efectiva.

Para Estefanie Dufey, la investigación permitió ampliar el rol de IRE1α como un activador de la reparación del ADN ante el daño del genoma”. “La descripción de cómo IRE1α responde frente a estos estímulos genotóxicos ayuda a comprender los mecanismos de estabilidad del ADN y cómo éste puede adaptarse frente al daño, propiciar su reparación y finalmente resolver el problema”.

“Es posible vincular que el mecanismo que describimos en el estudio pueda tener un rol importante en la progresión del cáncer, la pérdida de estabilidad genómica y eventualmente las aberraciones cromosómicas que dan cuenta de la pérdida de control del ciclo celular y la pérdida de la funcionalidad de entrar en apoptosis (o destrucción) de la célula, como consecuencia de esta alteración en el genoma”, puntualiza Glavic.

Colaboración internacional

El estudio involucró a científicos de seis países y atravesó por distintos modelos de investigación. Uno de ellos fue en la Universidad de California San Francisco, donde Dufey trabajó por cuatro meses para estudiar las bases moleculares de los hallazgos. Lo hizo en el laboratorio de Peter Walter, uno de los pioneros en este campo.

Mientras, colaboradores en Francia y Alemania permitieron dilucidar el impacto de este descubrimiento en ratones genéticamente modificados. Uno de ellos fue Guido Kroemer, uno de los científicos más productivos de Europa, quien contribuyó a lograr definir la conexión molecular de IRE1 con la respuesta al daño en el ADN. En Chile, Alejandra Álvarez, de la Universidad Católica, también colaboró para la definición de estas conexiones.

“Este estudio refleja el espíritu y estrategia científica de BNI, con el fomento de una cultura de investigación asociativa donde impulsamos fuertemente la colaboración entre muchos grupos de investigación para así generar estudios que son más complejos, con múltiples capas. Esta estrategia nos ha permitido publicar ya en forma sistemática en las mejores revistas del mundo en el área, posicionándonos con un centro referente en Biomedicina no solo en Chile sino también en Latinoamérica”, comenta Hetz.

La vida después de la ciencia

El proyecto doctoral que culminó con la publicación en la revista Nature Comunication, una de las más prestigiosas a nivel internacional, fue la última etapa de Estefanie Dufey en la investigación de vanguardia. Al menos por ahora. Esta bioingeniera de la Universidad de Concepción y oriunda de la comuna de Victoria (Región de la Araucanía), quien dejó el BNI hace algunos meses, decidió comenzar una nueva era a nivel personal.

Dufey cuenta que en su etapa final en la ciencia decidió emprender nuevos desafíos poco convencionales para un investigador, y que, en este tránsito, su experiencia muestra lo importante “que es confiar y creer en uno mismo”. Hoy, alejada temporalmente de la ciencia convencional, la investigadora se dedica a la sanación energética y desarrollo de la consciencia. En su nuevo rol, dice, espera contribuir a la salud humana desde un lugar complementario, enfocada en comprender lo que ocurre “en el alma” de las personas.

“La ciencia es una forma de percibir la realidad, y salirme de esa forma me da la oportunidad de abarcar aspectos más amplios de lo que le da vida a nuestra biología. Para mí, es resignificar la ciencia como camino hacia la consciencia y este es un camino científico de autoindagación y observación de lo que sucede dentro de uno mismo. Amo la ciencia, pero en mí surgió la inquietud de integrar y explorar diferentes ámbitos de la experiencia humana, relacionados con el desarrollo y descubrimiento interno. Un proceso de apertura interior, donde se abren otras rutas comprensión de la vida y la realidad, en cómo la percibimos y en la que sin duda también integra a la ciencia”, cuenta Dufey.

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